免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，越来越多被发现的驱动基因及与之相对的靶向治疗也极大地改善了晚期NSCLC患者的预后。虽然部分驱动基因阳性患者从对应的靶向治疗中明显获益，但对免疫治疗反应欠佳。如何从靶向治疗、化疗及免疫治疗中选择最佳治疗方案，制定最优治疗策略对改善晚期NSCLC患者预后至关重要。2020ASCO继续教育文集中Antonio Calles博士的一篇文章回顾分析了免疫治疗在不同基因突变的局部晚期和转移性NSCLC患者中的应用。
郑州大学第一附属医院肿瘤科
副主任医师，博士
JCO肺癌专刊中文版编委
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
河南省呼吸与危重症学会肺癌分会青委会 主任委员
河南省抗癌协会肿瘤临床精准诊断与治疗专业委员会青委会副主任委员
河南省呼吸与危重症学会精准医疗分会常务委员
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青委会 常务委员
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会青委会常务委员
河南省抗癌协会肿瘤科普专业委员会常务委员
驱动基因阳性局部晚期NSCLC的免疫治疗
PACIFIC研究首次证实，在同步放化疗后进行免疫巩固治疗可以给Ⅲ期不可切除NSCLC患者带来生存获益。该研究将局部晚期NSCLC患者进行化疗放疗后未发生病情进展的患者随机分配到安慰剂组及度伐利尤单抗（durvalumab）治疗组（10mg/kg q2w，持续1年），这项研究中EGFR突变的患者在各组中占比约6%，EGFR突变状态未知的患者在各组占比约24%～28%。虽然EGFR突变亚组患者很少，研究者发现了PFS改善的趋势，HR值0.76（95%CI 0.35-1.64），但无统计学差异，没有观察到OS获益。基于目前所知PD-1或PD-L1抑制剂在EGFR突变患者中有限的疗效和不具统计学意义的PFS改善，目前难以常规推荐度伐利尤单抗用于EGFR突变的局部晚期NSCLC患者同步放化疗后的巩固治疗。基于PACIFIC研究在总体人群中应用度伐利尤单抗巩固治疗的OS优势，对计划应用度伐利尤单抗巩固治疗的患者有必要进行EGFR基因检测。
驱动基因阳性晚期NSCLC的免疫治疗
免疫治疗是否能在驱动基因阳性肺癌患者中发挥作用尚存争议。全球、多中心IMMUNOTARGET研究是迄今为止规模最大的驱动基因阳性NSCLC患者应用免疫治疗的真实世界研究，目前该研究一共收集到551例患者，包含有KRAS、EGFR、BRAF、MET、HER2、ALK、RET以及ROS1突变队列。研究存在一定的局限性：回顾性偏倚，个别组数据有限。单药免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中有效率均比较低，可能与以下几种情况有关：首先，驱动基因阳性的患者往往是不吸烟或吸烟指数低的患者，这类患者突变负荷（TMB）比吸烟的患者要低；其次，驱动基因阳性的NSCLC患者肿瘤微环境中缺乏CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），称为“冷肿瘤”，不论TMB低还是CD8+低，都与ICIs疗效有限相关。
EGFR
ICIs在EGFR突变的NSCLC患者中的作用尚存争议。
ICIs 单药治疗
在一项对CheckMate 057、KEYNOTE-010、POPLAR以及OAK试验进行的荟萃分析显示：在应用纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）或阿替利珠单抗（atezolizumab）进行单药免疫治疗时，经治的EGFR突变患者疗效并不比化疗好。在Ⅱ期ATLANTIC研究中，度伐利尤单抗作为三线及三线以上方案治疗EGFR/ALK突变的NSCLC患者，按PD-L1表达水平分为PD-L1≥25%组，PD-L1＜25%组，尽管PD-L1表达≥25%组应答率更高（12.2%vs.3.6%），但总体应答率较野生型患者低，并且没有转化成生存获益。另外，在部分研究中，EGFR突变可能还是免疫治疗中发生超进展的相关风险因子。
免疫单药治疗疗效有限，其原因尚需进一步探索。麻省总医院（MGH）一项单中心回顾性分析在对EGFR/ALK（+）患者TKI治疗前后进行组织活检，发现PD-L1表达水平及CD8+ TILs在治疗前后均低，这种“冷肿瘤”的微环境也许是免疫治疗在EGFR/ALK（+）患者中疗效欠佳的原因。在另一项回顾性分析中，根据对EGFR-TKI产生耐药突变的机制不同，从纳武利尤单抗免疫治疗中的获益也不同。T790M突变阴性的患者，纳武利尤单抗治疗的预后要比T790M突变阳性的患者更好，究其原因可能与T790M阴性的患者CD8+ TIL、TMB更高有关。
美国的一项多中心回顾性分析纳入了171例接受ICIs治疗的EGFR突变患者，在吸烟史相似的情况下，19外显子缺失突变的患者TMB突变负荷较EGFR L858R突变的患者更低；19外显子突变的患者较EGFR L858R突变的患者接受免疫治疗预后更差。IMMUNOTARGET研究中，125例EGFR突变患者接受ICIs治疗，获得12.2%的应答率和2.1个月的PFS，证实ICIs在该人群中的疗效有限。值得注意的是，21外显子EGFR突变比19外显子缺失或T790M突变的患者PFS更长。这些结果启示在临床试验设计中可能需要根据EGFR突变类型进行分层。
ICIs 联合EGFR-TKI治疗
一些Ⅰ、Ⅱ期临床试验探索了EGFR TKI靶向治疗联合ICIs治疗的疗效与安全性，结果表明联合治疗未显示出是否有叠加或协同效应。相反，却报道有因3级及以上的毒副作用的增加终止临床试验。此外，ICIs治疗后序贯使用EGFR TKI也会增加严重免疫相关不良事件(irAEs)的风险。
ICIs 联合化疗
IMpower150研究纳入了124例EGFR突变的NSCLC患者，其中91例（73%）为19外显子缺失突变或21外显子 L858R点突变。在EGFR（+）患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP；n=34）治疗组对比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗组（BCP；n=45），有效率更高（71% vs. 42%），中位缓解持续时间更长（11.1月vs.4.7月），中位PFS分别为 10.2 vs. 6.9月（HR=0.61；95% CI， 0.36–1.03），中位OS分别为未达到vs.18.7月（HR=0.61；95% CI，0.29–1.28）。ABCP组观察到的获益在ACP组（阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇）并未体现出来，提示是否包含抗血管生成药物贝伐珠单抗对于免疫治疗在EGFR/ALK突变患者人群中获益的影响非常大，贝伐珠单抗对改善免疫微环境，促进免疫治疗疗效中起到了关键作用。
一部分EGFR突变的NSCLC患者经TKI治疗后会发生小细胞转化从而发生耐药，这也是化疗联合免疫治疗值得去探索的一部分人群。
总之，对于EGFR突变的肺癌患者，我们还是首先考虑其他有效的治疗手段，在这些治疗方法都失败后才考虑ICIs。免疫治疗联合化疗或抗血管生成药物治疗，还需要一些前瞻性的临床研究来证实其在EGFR突变NSCLC中的疗效与安全性。
ALK
ICI 单药治疗
对于ALK重排的NSCLC患者，免疫治疗的疗效证据很少，提示ICI单药治疗时活性不佳。
在Ⅱ期ATLANTIC研究中，有15例ALK阳性患者接受度伐利尤单抗治疗，无论PD-L1表达水平如何，没有一例患者产生应答。在Ⅲ期OAK研究中，只有4例患者接受了阿替利珠单抗治疗，目前未进行评估。在IMMUNOTARGET研究中，有23例ALK阳性患者接受ICI治疗，没有一例患者应答，PFS为2.5个月，OS为17个月。MGH一项回顾性分析中，6例ALK阳性患者均无应答，法国一项多中心回顾性研究中，8例ALK阳性患者中有2例获得了应答。
有报道称，在免疫治疗后序贯使用ALK抑制剂治疗ALK重排的NSCLC患者，肝毒性风险明显升高。在MGH的一项单中心研究中，453例ALK/ROS1/MET突变的患者接受了克唑替尼的治疗，其中11例患者先前曾接受ICI治疗，在随后的克唑替尼治疗中，有5人出现3级或4级转氨酶升高，发生率为45.5%，而单独接受克唑替尼治疗的患者的发生率为8%，导致这5例患者中有4人永久停用克唑替尼。
ICI 联合ALK-TKIs
几项Ⅰ期和Ⅱ期的非对照临床试验证实，几种ALK-TKIs联合不同PD-1/PD-L1抑制剂治疗，总体应答率与ALK-TKIs应答率相似，但联合用药毒副作用增加。
ICI 联合化疗
数据来源于IMpower150和IMpower130的Ⅲ期临床试验。在IMpower150研究中，34例ALK阳性的患者4药联合（ABCP组）较BCP治疗组PFS没有统计学差异（8.3vs.5.9月；HR=0.65）。在IMpower130研究中，44例ALK阳性的患者，无论在化疗的基础上是否联合阿替利珠单抗，疗效相似。两个试验中ALK阳性患者的数目较少，所以不能以此做为定论。
KRAS
无论选择ICI单药或与化疗联合治疗，无论一线还是后线应用，ICIs在KRAS突变型NSCLC中都被证实有效。具备KRAS突变基因背景的肿瘤可能参与调控了免疫治疗的应答。抑癌基因STK11的共存突变会导致免疫治疗耐药，生存率下降。KRAS/STK11共存突变与免疫基因和PD-L1的低表达相关，它们通过调节先天免疫反应从而产生免疫抑制性的微环境。
BRAF
发生BRAF突变的肺癌患者往往PD-L1的表达水平更高，TMB水平低或适中，微卫星稳定。有关BRAF突变患者免疫治疗唯一的证据，来源于IMMUNOTARGET研究，纳入的患者数量有限，异质性大（表1）。据报道，对PD-1/PD-L1抑制剂的应答率波动在10%～30%，中位PFS3个月。非V600E突变较V600E突变的患者应答率和PFS更高，吸烟但是PD-L1不表达的患者预后也更好。总的来说，这些数据提示免疫治疗在BRAF突变的肺癌患者中具有一定的活性。
表1. ICI对BRAF突变型NSCLC的疗效回顾性研究
ROS1
IMMUNOTARGET研究显示，单药ICI有效率为16.7%（1/7），令人感兴趣的是，所有患者均表达PD-L1，其中60%患者PD-L1表达水平≥50%。
MET
NSCLC中MET 14外显子跳跃突变与PD-L1高表达相关。相反，MET 14外显子改变的NSCLC患者相较其他患者TMB更低。在MSKCC和Dana Farber癌症研究所的回顾性系列研究中，有24例MET基因改变的患者接受了免疫治疗（一线11例，二线6例，三线7例）。 结果显示，无论PD-L1表达水平或TMB的高低，ICI的ORR为17％（95％CI，6-36），中位PFS为1.9个月。 在IMMUNOTARGET研究中，ICI治疗36例MET突变型NSCLC患者的ORR为15.6％，PFS为3.4个月。
RET
在发生RET融合的患者中，ICI疗效有限。一项单中心研究显示，13例RET重排的肺癌患者PD-L1表达水平和TMB均低，无论应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗或联合CTLA4治疗，均无应答。但是，缺乏PD-L1表达水平超过50%的患者，限制了我们对RET重排患者免疫治疗疗效的判读。IMMUNOTARGET数据显示：16例RET（+）的患者中有1例患者应答（ORR 6%），PFS为2.1个月。GFPC01-2018研究（n=9）显示ORR为37.5%，PFS7.6个月，其中有56%的患者PD-L1为阴性，22%的患者PD-L1≥50%。其中ICIs均为二线或后线应用。
与免疫治疗在RET融合患者中的治疗活性差不同的是，靶向治疗以及以培美曲塞为基础的化疗在这类患者中具有很高的活性。因此，化疗联合免疫治疗的疗效虽不明确，却值得进一步探索。目前正在进行selpercatinib (LOXO-292)和pralsetinib (BLU-667)作为高选择性的RET抑制剂，对比标准铂类+培美曲塞化疗联合或不联合帕博利珠单抗一线治疗RET融合NSCLC患者的多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究。
HER2
在MSKCC的一项回顾性分析中，纳入了122例HER2突变的肺癌患者，PD-L1整体表达水平较低，但TMB与肺癌总体人群相似。其中26例HER2突变的NSCLC患者接受了ICI治疗，应答率为12%，中位缓解持续时间为3.4个月，没有1例应答患者是HER2外显子20YVMA突变。PFS为1.9个月，OS为10.4个月。据IMMUNOTARGET研究显示，29例HER2突变的NSCLC 患者，应答率为7.4%，中位PFS 2.5个月，在吸烟患者中PFS更长（3.4个月vs.2个月）。在另一项回顾性分析中，纳入了23例HER2突变的NSCLC患者，应答率为27.3%，PFS为2.2个月，OS为20.4个月。
其他的驱动基因（NTRK，NRG1，其他）
目前尚缺乏足够的临床数据。根据一些重要试验的亚组分析，免疫治疗已证实对经治脑转移NSCLC患者有效，对未经治疗的脑转移患者也同样具有免疫活性。然而，对于驱动基因阳性的脑转移的NSCLC患者，免疫治疗的相关信息有限。放射治疗联合免疫治疗的时机、剂量及顺序仍是我们持续关注研究的主题，尤其是在驱动基因阳性的NSCLC患者中。
随着技术的发展，NSCLC患者中可检测到的活性基因突变越来越多，除了BRAF V600E/K，大部分的基因突变（EGFR敏感突变、ALK融合、ROS1融合）在不吸烟或少吸烟的患者中突变概率更高，这些突变在肺腺癌、鳞癌及其他组织类型（例如大细胞癌，肉瘤样癌更易发生MET 14外显子跳跃）中都可能发生，但在腺癌中突变概率更高。对于从不吸烟的肺癌患者，在症状稳定的情况下，建议最好等待基因检测的结果，至少等待EGFR、ALK、ROS1的检测结果是有必要的，因为这些突变有与之匹配的被批准的高效的靶向药物，而且这类患者应用ICI（单药或联合化疗）是否获益尚未可知。
排版编辑：Mary
Antonio Calles, Jonathan W. Riess, Julie R. Brahmer, Checkpoint Blockade in Lung Cancer With Driver Mutation: Choose the Road Wisely.2020ASCO Educational Book.
苏公网安备32059002004080号
