乳腺癌的治疗是一场持久战，不仅需要根据肿瘤的分子分型进行诊疗，还需要在疾病的不同进展阶段、综合考虑肿瘤负荷、既往治疗方案及其疗效评估、患者耐受性以及药物安全性等多方面因素，才能为患者制定最佳的个体化多线治疗方案。本文将介绍一例病史长达16年的乳腺癌病例。该患者在根治术后辅助化疗以及内分泌维持治疗10余年后出现肿瘤复发，一线解救化疗联合内分泌维持治疗14个月后出现肿瘤进展，二线氟维司群系统性内分泌治疗、2个月内即出现肺部转移病灶的显著缩小，疗效评估达到PR并且继续维持。
湖南省肿瘤医院乳腺内科
湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会秘书
湖南省医学会乳腺癌规范化诊治专家巡讲团成员
《肿瘤药学》杂志中青年编委
参编国家级乳腺癌著作多本
在国内外核心期刊发表论文多篇
主持省部级课题数项
Siena University Hospital 交流学习
基本情况
患者女性，现年53岁；初步诊断时未绝经。否认家族病史，仍未未绝经。
治疗过程
1. 手术治疗：
a. 手术方案：2004年2月18日（38岁），因“发现左乳肿块1年”于外院行左乳癌改良根治术。
b. 病理诊断：外院术后病理报告显示，左乳浸润性癌，ER+、 PR+、 HER2（阴性）；肿块大小及淋巴结转移情况不详。
2. 外院辅助治疗：
a. 辅助化疗（2004年2至6月）：TA方案（多西他赛+多柔比星），一共6周期
b. 辅助内分泌治疗（2004年9月—2009年9月）：枸橼酸他莫昔芬片治疗5年。
3. 第一次肿瘤复发：DFS为10年8个月
a. 2014年10月21日（48岁）因左乳癌术后化疗后10年，咳嗽咳痰1月入院。
b. 检查B超示：1. 左乳术后缺如，左侧胸壁实性结节，术后复发转移可能性大；2. 左侧锁骨上窝多发实性结节；3. 左侧腋窝单发实性结节，淋巴结转移癌可能性。
c. 胸部CT示：1. 左侧腋窝区软组织密度结节及肿块影，考虑为乳腺癌复发并腋窝淋巴结转移瘤可能性大；2. 双肺多发转移瘤；3. 双肺门及纵隔淋巴结肿大，考虑转移瘤。
图1: 2014年胸部CT显示左侧腋窝区软组织密度结节及肿块影、双肺多发转移瘤、双肺门及纵隔淋巴结肿大；考虑为乳腺癌复发并腋窝淋巴结转移瘤
a. 会诊外院病理切片：左乳浸润性导管癌Ⅰ-Ⅱ级。左锁骨上淋巴结活检回报：符合转移性中-低分化腺癌。免疫组化：ER：2+ ～ 3+＞60%；PR：3+＞60% ；HER2： 2+；Ki67：+ 约 20-30% ；CK+++ ；P63散在+ ；CK5/6-； EGFR -；HER2 FISH：阴性。
b. 目前诊断：左乳癌术后化疗后 双肺、多发淋巴结转移、胸壁复发；病理分子分型：Luminal B （HR+/HER2-）乳腺癌
4. 晚期一线解救化疗：2014.11.01至2015.3.15期间，TX方案（多西他赛 75 mg/m2+卡培他滨 1000 mg/m2 BID×14）化疗 6周期；
a. 2周期化疗后疗效评估为部分缓解（PR）：患者咳嗽咳痰症状好转；2014年12月11日胸部CT显示，左侧腋窝区软组织肿块影较前缩小，双肺多发转移瘤较前缩小减少，双肺门及纵隔淋巴结较前缩小。
b. 4周期化疗后疗效评估PR：咳嗽咳痰症状缓解；2015年1月29日胸部CT：左侧腋窝区软组织密度结节及肿块影较前缩小；双肺多发转移瘤较前稍缩小减少，双肺门及纵隔淋巴结大致同前。
c. 6周期化疗后疗效评估PR：2015年3月25日胸部CT：左侧腋窝区软组织密度结节及肿块影较前大致同前，双肺多发转移瘤较前稍大致同前，双肺门及纵隔淋巴结大致同前。
图2: 晚期一线解救化疗TX方案2周期、4周期、6周期的胸部CT评估显示，左侧腋窝区软组织密度结节及肿块影、双肺多发转移瘤、双肺门及纵隔淋巴结比基线水平缩小，疗效评估为PR
5. 维持化疗：卡培他滨
a. 2015年3月25日—2015年5月15日，卡培他滨维持化疗2周期；2周期维持化疗后疗效评估PR；
i. 2015年5月15日，胸部CT：左侧腋窝区软组织密度结节及肿块影较前缩小，双肺多发转移瘤较前稍缩小减少，双肺门及纵隔淋巴结大致同前。
b. 2015年3月25日—2015年6月22日，卡培他滨维持化疗4周期，后因Ⅲ度手足综合症自行停止用药。疗效评估PR；
i. 2015年7月23日，胸部CT：左侧腋窝区软组织密度结节及肿块影较前稍缩小，双肺多发转移瘤大致同前（较大的约1.9 cm × 1.3 cm），双肺门及纵隔淋巴结大致同前。
图3: 卡培他滨维持化疗前、2周期、4周期后的CT复查结果显示，肺部病灶较前缩小，疗效评估为PR
6. 内分泌维持治疗：（当时患者未绝经）
a. 2015年7月22日测性激素：E：111 pg/ml，LH :11.8 MIU/ml, FSH: 18.9 MIU/ml ；
b. 内分泌维持治疗方案：依西美坦（25 mg 口服，每日一次）、联合戈舍瑞林（3.6 mg 肌注，每28天一次）
7. 一线治疗失败的晚期二线内分泌治疗：PFS1为11个月
a. CT复查发现肿瘤进展：2015年10月22日 胸部CT显示，左侧腋窝区软组织密度结节及肿块影较前未见明显变化；双肺多发转移瘤较前增大（较大的约3.1 cm × 1.9 cm），双肺门及纵隔淋巴结大致同前。
图4: 2015-10-22 胸部CT发现双肺多发转移瘤较前增大，疗效评估为PD
b. 晚期二线内分泌治疗：2015年10月开始给予氟维司群内分泌治疗至今，方案为“氟维司群（500 mg 肌注，第1、14、28天，以后500 mg每28天1次），联合戈舍瑞林（3.6 mg 肌注，每28天一次）”；
c. 治疗后复查：
• 2015年12月18日，胸部CT：左乳腺癌术后，左侧腋窝区软组织密度结节及肿块影较前稍缩小；双肺多发转移瘤部分较前缩小（较大的约2.4 cm×1.4 cm），双肺门及纵隔淋巴结同前。左侧少量胸腔积液同前。
• 2016年10月26日，胸部三维CT成像：左乳腺癌术后，左侧腋窝区软组织密度结节大致同前；双肺多发转移瘤同前（较大的约1.7 cm×1.2 cm），双肺门及纵隔淋巴结同前。
图5: 2015年12月开始晚期二线氟维司群内分泌治疗至今，左侧腋窝区软组织密度结节及肿块影、双肺多发转移瘤部分均较前缩小，疗效评估为PR并继续维持
中山大学附属第一医院甲乳外科行政副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医药教育协会乳腺癌专业委员会常委
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员
广东省医学会乳腺病分会青年委员会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常务委员
广东省医师协会乳腺专科医师委员会委员
该患者的病史较长，术后辅助化疗以及内分泌维持治疗10年后出现肿瘤复发；一线解救化疗联合内分泌维持治疗的11个月内出现肿瘤进展；2015年10月开始二线氟维司群系统性内分泌治疗，2个月内即出现肺部转移病灶的显著缩小、疗效评估达到PR，并且氟维司群维持PR长达3年以上。
1. 复发转移性HR+/HER2-mBC患者的一线治疗，化疗后AI维持治疗未能获得较长PFS
根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）》推荐，复发转移性HR+/HER2-mBC患者的一线治疗方案的选择依据主要有以下几点：①复发肿瘤情况，包括肿瘤负荷、既往治疗方案（比如是否接受过术后辅助内分泌治疗）以及DFS获益情况等；②患者因素，包括患者年龄、对治疗的耐受性、主观意愿等；③平衡患者可能的生存获益以及药物毒性对生活质量的影响。
2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道的由我国王树森教授牵头的多中心Ⅱ期FANCY研究[1]，对于绝经后HR+/HER2-mBC患者接受一线化疗获得CR/PR/SD后，予以氟维司群维持治疗。主要研究终点CBR、PFS、ORR和安全性。研究入组绝经后HR+/HER2-mBC患者58例，结果显示：氟维司群一线维持治疗的中位PFS为16.1个月，从一线化疗开始计算的中位PFS为19.5个月。由FANCY研究可知，对于一线选择化疗的HR+/HER2-mBC患者，氟维司群内分泌维持是一个合理的选择。
本例患者疾病复发转移发生在2014年，作为内分泌治疗敏感的患者，患者一线治疗选择化疗达到PR，化疗结束后予以AI进行维持治疗。但疗效并不尽如人意，3个月内疾病就出现复发。
2. AI是绝经后HR+/HER2-mBC的常用的一线治疗，临床上有相当多的患者为AI治疗失败后疾病进展
Ⅱ期SAKK21/00研究[2]表明，AI进展的绝经后HR+/HER2-mBC中，氟维司群250mg（n = 90）可获得较好的临床疗效和至疾病进展时间，且疗效与基线时AI治疗是否有效无关。Ⅱ期N0032研究[3]入组了80例AI治疗后疾病进展的绝经后HR+/HER2-mBC患者，使用氟维司群250 mg，14.3%的患者获得部分缓解，20.8%疾病稳定期超过6个月，临床获益率达35%。CONFIRM研究[4]对比了氟维司群在HR+/HR-mBC患者一线或二线治疗的有效性和安全性。结果显示，在二线治疗中，氟维司群500 mg组患者二线治疗的中位PFS达到7.9个月。而二线治疗的中位OS更是长达29.2个月，较氟维司群250 mg的22.8个月显著延长6.4个月（风险比 0.75；95%CI 0.58 ~ 0.96； P = 0.020）。
由此可见，氟维司群是AI治疗失败后疾病进展的一个合理的选择，也是一线解救化疗后内分泌维持的重要策略。氟维司群500mg较250mg带来更长生存获益。该例患者在继发性内分泌治疗耐药后接受二线氟维司群内分泌治疗2个月内，肺部转移病灶显著缩小，胸部CT评估疗效达到PR并继续维持；截至目前，患者的二线PFS已经达到54个月，获益显著。回顾患者的治疗，若能够在一线治疗及时应用氟维司群，或许能够让患者获得更长的一线PFS。
[1]. Wang S, Zheng Q, Xu F et al. Fulvestrant as maintenance therapy after first-line chemotherapy in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (FANCY), a prospective, multicenter, single arm phase 2 study. JCO 2017; 35(15_suppl):1066–1066.
[2]. Perey L, Paridaens R, Hawle H, et al. Clinical benefit of fulvestrant in postmenopausal women with advanced breast cancer and primary or acquired resistance to aromatase inhibitors: final results of phase II Swiss Group for Clinical Cancer Research Trial (SAKK 21/00). Ann Oncol. 2007;18(1):64-69.
[3]. Ingle JN, Suman VJ, Rowland KM, et al. Fulvestrant in women with advanced breast cancer after progression on prior aromatase inhibitor therapy: North Central Cancer Treatment Group Trial N0032. J Clin Oncol. 2006;24(7):1052-1056.
[4]. Leo AD, Jerusalem G, Torres R, et al. First-line vs second-line fulvestrant for hormone receptor-positive advanced breast cancer: A post-hoc analysis of the CONFIRM study.Breast. 2018 Jan 8;38:144-149.
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