对于驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），既往标准治疗方案为含铂双药化疗，但生存获益有限。抗肿瘤血管生成是抗肿瘤治疗的重要手段之一，在含铂双药化疗基础上联合贝伐珠单抗治疗，可以带来无进展生存（PFS）和总生存时间（OS）的双重获益。此外，真实世界临床研究进一步证实，贝伐珠单抗联合培美曲塞+铂类方案用于晚期非鳞NSCLC一线治疗，也是高效、耐受性好的联合方案。同时，在抗肿瘤治疗过程中，辅以中医中药治疗，可以让患者更好的完成抗肿瘤治疗，进而获得更多获益。
【肺长安心】栏目旨在促进肺癌规范化诊疗的同时，精益求精，结合研究进展但不盲从，分享来自临床一线的诊疗经验和独到思考。本次邀请到广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心李佳殷教授，深入探讨并分享一例驱动基因阴性晚期肺腺癌患者，使用贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂一线诱导治疗后取得部分缓解（PR），继续接受贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗，获得超过27个月PFS的案例分析，以飨读者。
广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心主治医师
中国民族医药学会肿瘤分会委员兼秘书
广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
广东省基层医药学会中西医结合肿瘤专业委员会委员兼秘书
承担省级科研课题1项，参与国家自然科学基金等课题多项，在核心期刊发表学术论文10余篇
2014年中国抗癌协会“癌痛规范化治疗示范病房（GPM）优秀无痛医生评选”全国冠军
2019年CSCO“众辩成林”肿瘤医师辩论赛总决赛最佳辩手
贝伐珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于晚期NSCLC一线治疗，带来PFS和OS双重获益
李佳殷教授：对于驱动基因野生型的晚期NSCLC，经典治疗方案是含铂双药化疗。ECOG 1594研究对比了4种含铂双药化疗方案，但患者的生存获益相对有限，总体人群的OS维持在8个月左右。如何进一步优化这类患者的治疗疗效成为研究的热点。抗血管生成治疗是抗肿瘤治疗的重要策略，贝伐珠单抗是第一个应用于肺癌的抗血管生成药物。在欧美人群中，ECOG 4599研究证明贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇方案相比于单纯化疗，能够显著延长晚期NSCLC患者的OS，首次超过1年达到12.3个月[1]。随后，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头，在中国人群中开展的BEYOND研究进一步在中国人群中验证了这一联合方案的疗效，对比单纯化疗，贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇可以显著延长患者的PFS和OS[2]。进一步根据患者的EGFR突变状态进行分层分析发现，无论患者的EGFR基因突变状态，均能从贝伐珠单抗治疗中获益。在EGFR野生型患者中，贝伐珠单抗联合化疗组对比单纯化疗组，也观察到PFS（8.3m vs 5.6m；HR=0.33）和OS（20.3m vs 13.8m；HR=0.57）的双重获益。
图1. BEYOND研究中，EGFR野生型患者也可以从贝伐珠单抗联合化疗方案中获得PFS和OS双重获益
真实世界研究进一步证实BEYOND研究结论，且发现贝伐珠单抗联合培美曲塞+铂类方案疗效更优
李佳殷教授：ECOG 4599研究和BEYOND研究分别在中西方和中国人群中，证实了贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇对比单纯含铂化疗，用于晚期非鳞NSCLC，疗效更优。基于此，NCCN指南和CSCO指南均推荐贝伐珠单抗联合含铂化疗作为晚期非鳞NSCLC的一线治疗方案。在中国，对于晚期非鳞NSCLC的一线化疗更倾向于选择培美曲塞联合铂类方案。一项由江苏省肿瘤医院史美祺教授开展的真实世界研究[3]，评估了临床实践中贝伐珠单抗联合培美曲塞+铂类方案用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的疗效和安全性。这项研究纳入233例患者，其中接受单纯培美曲塞+铂类治疗和联合贝伐珠单抗治疗的患者分别为97例和136例。两组患者在年龄、性别、疾病分期、ECOG PS评分和EGFR突变状态等多个基线特征上，分布均衡。疗效分析显示，贝伐珠单抗联合组对比单纯化疗组，显著延长了PFS（10.97m vs 6.67m；P=0.0002）。此外，客观缓解率（ORR）方面也观察到贝伐珠单抗联合组明显的优势（63.92% vs 20.74%；OR=7.63；P<0.0001）。对脑转移患者等进行亚组分析观察到一致的疗效获益。安全性分析显示，贝伐珠单抗联合治疗方案的安全性良好，未观察到3级及以上不良事件。这一真实世界研究进一步证实，贝伐珠单抗联合培美曲塞+铂类方案用于晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。
图2. 中国真实世界研究证实，贝伐珠单抗联合培美曲塞+铂类方案，疗效更优
合理使用中药，能够减轻治疗副作用，提高患者生活质量
中医中药是我国传统文化的瑰宝，在肿瘤疾病的治疗中也发挥着十分重要的作用。多项临床研究表明，中西医结合治疗能够减轻化疗的副作用，提高临床疗效。针对化疗期间患者常见的消化道反应，比如恶心呕吐、食欲减退、便秘等等，辨证使用健脾利湿、消食和胃的中药汤剂，能够很好的缓解上述不良反应。另外，在标准治疗结束后（如4~6程化疗后），使用中药进行维持治疗，有助于进一步巩固疗效，延长患者生存期，改善生活质量。
一例EGFR野生型晚期肺腺癌接受贝伐珠单抗联合培美曲塞顺铂一线诱导治疗后，继续贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗的病例分享
李佳殷教授：下面带来一例驱动基因阴性晚期肺腺癌，一线和维持治疗均使用贝伐珠单抗联合培美曲塞化疗方案，获得超过27个月+ PFS的临床案例分享。
患者为43岁女性，非吸烟者。因“反复咳嗽半年余” 于2018年2月入院。主要症状表现为咳嗽，咯白色黏痰，痰中带血，进食梗阻感，纳差，偶有呕吐。ECOG PS评分1分。
2018年2月23日胸部CT提示：左下肺巨大肿块（76×90×82mm），考虑肺癌，并左肺下叶阻塞性肺炎，病灶侵犯纵隔胸膜、心包及食管下段，左肺下叶背段转移瘤可能，左侧肺门淋巴结转移，左侧胸腔少量积液。腹部CT检查发现左侧肾上腺增粗，转移可能，建议定期复查。头颅MRI、全身骨扫描，未见脑转移及骨转移。
图3. 首诊胸部CT发现左肺巨大肿物，侵犯心包及食管下段
行肺结节穿刺，病理提示：肺中分化腺癌；免疫组化：TTF-1（+）、CK7（+）、CK20（-）、P63（-）、P40（-）、CD56（-）、ALK（-）、Ki67（约50%+）。基因检测结果：EGFR、ALK、ROS1等驱动基因均为阴性。后续补充PD-L1免疫组化检测，PD-L1表达阴性。西医诊断为：左肺中分化腺癌并左肺门淋巴结及肾上腺转移（cT4N1M1c ⅣB期，EGFR、ALK野生型）；中医诊断：肺积——脾虚痰湿。
2018年3月至4月开始接受一线治疗，方案为贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂，治疗2个周期后，于2018年5月11日（第3次化疗前）复查，疗效评价为PR。
图4. 贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂治疗2个周期后复查，取得PR
2018年5月至7月，继续行贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂方案第3~6程化疗。2018年8月复查疗效评价为PR。患者在治疗过程中，出现食欲减低，期间给予参苓白术散+焦三仙、鸡内金等中药对症支持治疗。2018年8月至2019年3月期间，给予贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗。维持治疗结束后，患者于2019年5月7日行PET检查，发现左肺病灶代谢未见明显升高，肾上腺等部位未见转移。
图5. 2019年5月7日，患者诱导+维持治疗后复查，疗效维持PR
2019年5月后，患者坚持在门诊服用中药治疗，并定期复查。患者目前咳嗽等症状明显改善，无吞咽困难，无恶心呕吐等不适。ECOG PS 0分，疗效评价为PR，目前PFS已经超过27个月。
图6. 2019年5月后，给予中药支持治疗，疗效继续维持PR
李佳殷教授总结：
1. 对于驱动基因阴性晚期肺腺癌患者，含铂双药化疗的生存获益有限。在化疗基础上联合贝伐珠单抗，可以给患者带来显著疗效获益。在免疫治疗问世之前，贝伐珠单抗联合化疗是这类患者的首选治疗方案。这例患者在一线治疗时接受了6个周期贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂化疗，取得PR。后续继续给予贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗，疗效维持PR。整个治疗过程中，联合方案的整体安全性良好，不良反应可控。
2. 值得一提的是，患者在一线治疗过程中出现一些消化道不良反应，使用中药辅助治疗，可以改善脾胃功能，让患者更好的坚持完成治疗。此外，这例患者在维持治疗结束后，继续坚持中药治疗，期间疗效继续维持PR。目前患者已经取得超过27个月的PFS。这一持久的获益，离不开化疗联合贝伐珠单抗的显著抗肿瘤疗效，同时中药的辅助与维持治疗也发挥了一定的作用。
1. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550.
2. Zhou CC, et al. BEYOND: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Phase III Study of First-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo in Chinese Patients With Advanced or Recurrent Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 2197-2204.
3. Li X, et al. Comparative Effectiveness of Pemetrexed-platinum Doublet Chemotherapy With or Without Bevacizumab as First-line Therapy for Treatmentnaive Patients With Advanced Nonsquamous Nonesmall-cell Lung Cancer in China. Clin Ther. 2019 Mar 4. pii: S0149-2918(19)30061-X.
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