由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组主办的《新见》栏目，聚焦学术前沿进展，梳理文献研究精粹，关注国际会议热点，意在拓宽科研探索的思路，传递乳腺肿瘤领域的灼见真知。
2020新见再次启航，第五期文献解读由中国医学科学院肿瘤医院的樊英教授带来老树开新花--卡培他滨早期乳腺癌应用之我见。
中国医学科学院肿瘤医院内科 主任医师 硕导
协和医科大学八年制 博士
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会副主委
北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
CSCO青年专业委员会委员
《临床肿瘤学杂志》编委等
在JCO, Annals of Oncology等杂志上发表论文近90篇
曾获得华夏医学科技奖一等奖、中华抗癌协会科技奖一等奖、教育部科学技术进步奖二等奖等。
术后辅助化疗升阶梯-卡培他滨初试折戟
一直以来，乳腺癌的术后化疗，蒽环和紫衫类药物占据了整个江山，许多晚期乳腺癌常用药物，虽然也有所尝试，但均未取得进展，随着分子分型和降阶梯治疗理念的出现，术后辅助化疗加这一治疗模式几乎进入了冰川时代。在众多的化疗药中，只有卡培他滨，因为其口服的便利性和较好的安全性，进行了较多的探索，但其在早期乳腺癌的价值一直以来颇有争议。从GeparQuattro研究开始到GEICAM研究，前后有12项大样本的临床研究探索卡培他滨用于新辅助/辅助研究的有效性。其中有7项是在常规方案基础上再额外加上卡培他滨。分别是GeparQuattro, ICE, FinXX, USON 01062, NSABP B-40, CREATE-X, CIBOMA。其中GeparQuattro 和NSABP B-40为探索卡培他滨术前新辅助价值的研究。
这些研究入组的人群无论从分子分型，高危因素，研究设计中的方案的选择还是卡培他滨用法和时长均各不相同，结果也不尽相同。比如大家比较熟悉的FinXX研究和USON 01062研究，前者是由芬兰乳腺癌研究组(FBCG)开展的一项前瞻性大型、开放、多中心随机Ⅲ期临床试验, 其入组标准为淋巴结阳性或者直径大于2cm同时孕激素受体(PR)阴性的乳腺癌患者,按照阳性淋巴结数目(≤3或>3)、HER2状态(阳性或阴性)和试验中心进行分层。所有患者被随机分成两组。对照组为:每三周一疗程的多西他赛(80 mg/m2)共3个疗程,然后序贯每三周一疗程的CEF方案共3个疗程(T→CEF)。试验组为:每三周一疗程的XT方案(卡培他滨900 mg/m2,Bid,d1-15)共3个疗程,然后序贯每三周一疗程的CEX方案共3个疗程(XT→CEX)。主要终点为无复发生存率(RFS),次要终点为总生存率(OS)和安全性。该研究共入组1500例高危早期乳腺癌患者。中位随访3年的结果显示,含卡培他滨治疗显著提高了3年无复发生存RFS ,使复发风险降低了34%(HR=0.66, P=0.020)。但随着随访时间的延长，中位随访10.3年后，RFS或总生存的获益消失 (HR, 0.88; 95%CI, 0.71-1.08; P =0 .23; HR=0.84, 95%CI, 0.66-1.07; P = 0.15)。随后，USON 01062研究在2010年圣安东尼奥乳腺癌大会上首次报告了阴性结果。在有高危因素的早期乳腺癌中（高危因素定义为：腋窝淋巴结阳性, T1-3; 或淋巴结阴性但肿块>2 cm; 或淋巴结阴性，肿块>1 cm并且 ER 和PgR 阴性），在8个周期的AC-T的基础上加上卡培他滨，研究组为AC-TX，一共入组2611例患者，随访5年后DFS风险比HR =0.84(95% CI: 0.67-1.05; p=0.125)。 次要研究终点OS有统计学差异(HR=0.68, 95% CI: 0.51-0.92; p=0.011)。
类似的阴性结果还出现在ICE中。2014年SABCS报告 ICE研究显示卡培他滨单药治疗不能改善早期老年乳腺癌患者生存率。
卡培他滨在三阴性乳腺癌术后辅助治疗初露端倪
前期的失败并没有挡住亚洲研究者对于卡培他滨在早期乳腺癌术后辅助治疗研究的热情。最先打破失败阴影的是CREATE-X研究。这是在日韩开展的多中心前瞻随机对照研究，纳入910例新辅助化疗后乳房仍有癌灶残留或腋窝淋巴结阳性的HER2阴性乳腺癌患者，随机分为卡培他滨强化辅助化疗6-8个周期和对照组。
在2015年SABCS会议上首次报告了研究结果显示，5年的DFS卡培他滨组为74.1%，对照组67.7%，OS 卡培他滨组89.2%，对照组83.9%，均有显著提高。亚组分析发现，HR阴性亚组（三阴）获益更加显著。这是第一次在三阴性乳腺癌中提示卡培他滨潜在的疗效。2017年6月4日，CREATE-X带着最终分析结果强势登陆新英格兰医学杂志，5年的无病生存率卡培他滨强化组74.1%，对照组是67.6%，HR=0.70，P=0.01。总生存率卡培他滨强化组89.2%，对照组是83.6%，HR=0.59，P=0.01。亚组分析各个亚组均有获益。尤其三阴亚组，5年的无病生存率在卡培他滨强化组69.8%，对照组是56.1%，绝对差值达13.7%，HR=0.58，总生存率卡培他滨强化组78.8%，对照组是70.3%，绝对差值8.5%，均有显著提高，HR=0.52。而且卡培他滨强化组安全性好，毒副作用可耐受。
同时，FinXX在2017年JAMA ONCOLOGY也发表了进一步的亚组分析：TX+CEX 在三阴性乳腺癌TNBC中有获益(RFS HR=0.53; 95%CI, 0.31-0.92; P=0.02)。USON01062试验对比了蒽环序贯多西他赛或多西他赛联合卡培他滨的疗效，亚组分析发现，780例TNBC联合4个疗程卡培他滨辅助治疗改善5年OS。
综合上述研究，卡培他滨在三阴性乳腺癌术后辅助治疗初露端倪。2019年SABCS大会上报告了一个荟萃分析的结果；该项荟萃分析纳入了12项来源于Medline和大会进展中的在早期乳腺癌对比标准化疗和含/加卡培他滨方案的随机对照研究。其中在常规方案加上卡培他滨的研究7项。该荟萃分析结果显示，在标准（新）辅助治疗基础上加用卡培他滨，能显著提高早期乳腺癌患者的DFS和OS。尤其对于三阴乳腺癌的患者，加用卡培他滨的OS获益更为显著 (HR=0.78, 95%CI [0.66, 0.92])。
在这些前期结果基础上，2019年SABCS报道了首个在三阴性乳腺癌中开展的前瞻随机对照研究。这是复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头的，中国乳腺癌协作组织（CBCSG）开展的一项全国多中心、随机对照、Ⅲ期试验CBCSG010，旨在评估卡培他滨联合紫杉/蒽环类药物作为TNBC患者辅助治疗的有效性和安全性。CBCSG010研究在中国35个中心进行，共纳入636例患者，其中585例TNBC患者符合入组标准并接受了治疗。随机分为两组，对照组（n=288）接受3个疗程多西他赛(T)序贯3个疗程氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺(FEC)方案，试验组（n=297）接受3个疗程卡培他滨+多西他赛(XT)方案序贯3个疗程卡培他滨+表柔比星+环磷酰胺(XEC)方案。主要终点是5年无病生存率（DFS）。5年随访，卡培他滨组5年DFS率（86.3％ vs. 80.4％；HR=0.66; P=0.044）、5年RFS率（89.5％ vs. 83.1％；HR=0.59; P=0.02）和5年DDFS率（89.8％ vs. 84.2％; HR=0.63; P=0.048）均显著高于对照组，两组5年OS率相似(93.3% vs. 90.7%; HR=0.67; P=0.186)。这是首个在三阴性乳腺癌取得阳性结果的III期随机对照研究。
卡培他滨用于三阴乳腺癌术后辅助治疗再添有力数据
2020年ASCO大会中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授牵头的SYSUCC-001研究作为入选的12项研究之一进行了口头报告。这项多中心Ⅲ期临床研究是为了在可手术TNBC患者中，评估标准辅助治疗之后卡培他滨节拍化疗能否进一步提高疗效。研究入组了可手术TNBC患者，在完成标准的局部和系统性治疗后，随机分配接受卡培他滨节拍化疗（650mg/m2，bid）维持治疗1年或单纯观察。主要终点为无进展生存期（DFS），次要终点包括无远处复发生存（DDFS）、总生存（OS）和安全性。
共入组434例患者，随机分配至卡培他滨组（n = 221）或观察组（n = 213）。在中位随访56.5个月后，卡培他滨对比观察组观察到5年DFS率的显著提高（83% vs 73%, HR = 0.63; P = 0.027）。5年DDFS率，卡培他滨组也显著更优（85% vs 76%,HR = 0.56; P=0.016）。然而，两组的5年OS无显著差异（85% vs. 81%, HR = 0.74; ; P=0.203）。卡培他滨组中，222例（91.4%）的患者按照方案完成了1年维持治疗。
精准治疗-什么样的患者适合术后卡培他滨治疗？
基于CREATE-X研究的结果，目前国内外各大指南均已推荐卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌患者的术后强化治疗。而单纯术后辅助阶段使用卡培他滨并没有得到国际上一致认可。虽然前期研究的亚组分析和荟萃分析均显示三阴性乳腺癌有获益，但阳性结果的前瞻随机对照研究目前证据都来源于中国，而国外开展的CIBOMA并未在TNBC中取得阳性结果，同时CBCSG010和SYSUCC-001两个研究均尚未显示生存的获益，要得到国际指南的认可可能还需要时间。但其实综合国外研究的亚组分析和我国这样两个大样本前瞻性临床研究结论一致，并且两项研究都显示卡培他滨的绝对获益能达到6%-10%，这样的方案写进中国的指南是合情合理的。CIBOMA研究的失败有没有可能人种的差异，比如亚洲人种对卡培他滨更加敏感？还是入组的人群存在异质性导致结果差异，这也是需要以后进一步探索验证的。
此外，到底哪些患者应该考虑术后辅助卡培他滨，以及卡培他滨给药剂量和时长目前没有统一的结论。如果我们将三个在三阴性乳腺癌中开展的前瞻随机研究拿来详细分析的话，可以看到，在2018年SABCS GEICAM / CIBOMA研究中，876例接受手术和化疗的早期三阴性乳腺癌患者按1 : 1随机分组，分别接受8周期口服卡培他滨(448例，1000mg/m2 bid，持续14天，每3周重复)或观察(428例)。中位随访7.3年，ITT人群并没有看到两者之前存在差异(5年DFS率分别为79.6%和76.8%，P=0.135) 。亚组分析显示在非基底样乳腺癌患者，卡培他滨组5年DFS率为82.6%，观察组为72.9%(HR=0.53，P=0.02)，5年OS率为89.5%，观察组为79.6%(P=0.007)。似乎提示非基底样TNBC亚组可能从卡培他滨术后辅助治疗中获益，而其他临床病理特征并无差异。CBCSG010研究中，6个周期卡培他滨采用标准剂量1000mg/m2 连2停1，每3周一个周期，一共6个周期，亚组分析显示高危患者（淋巴结阳性，T2/3， G3患者）更能从卡培他滨辅助治疗中获益。而SYSUCC-001研究卡培他滨选择了节拍化疗，650mg/m2，bid 一共1年，亚组分析显示T1，G1，LNM阴性患者获益更多。目前从这三项研究无法达到一个一致的结论，CBCSG010和SYSUCC-001两个研究并未报道与分型的关系，两者结论也不一致，前者为术后辅助化疗同时给予6个周期常规剂量，而后者是常规化疗结束后序贯1年的、小剂量节拍化疗，而节拍化疗的抗血管作用和免疫调节作用是否更适合分期偏早的患者尚未可知。基于目前的研究为ITT人群结果为阳性，支持术后使用卡培他滨强化治疗，但并不是所有的患者都需要卡培他滨的强化治疗，不能单纯因为SYSUCC-001亚组的分析结果就得出越早期越应该用的结论，这一亚组分析结果一方面样本数和事件数都偏少，另一方面T分期也不是预设的分层，因此在解读这一亚组分析结果时需要持谨慎态度，对于高危复发的三阴性乳腺癌患者，如果没有经过新辅助化疗，建议化疗同时加上卡培他滨的强化治疗，而分期较早的中危三阴性乳腺癌患者，尤其是分期为I期的患者，既往已经有大量的文献显示其5年生存率在90%以上，卡培他滨能提高的程度非常有限，不建议术后强化使用，而其他具有一定危险因素的早期TNBC患者可以考虑卡培他滨的序贯强化，但要全面评估患者的获益和风险。
总结
虽然目前对于卡培他滨术后强化治疗如何选择还存在一定的争议，但是随着上述临床试验的落地，可以说卡培他滨迎来了第二春。在三阴性乳腺癌新辅助/辅助化疗后的强化治疗已经占据了一定的位置，将来需要进一步探索如何更加精准的使用这一药物，以期进一步提高三阴性乳腺癌治愈的机率。
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