蒽环类药物是乳腺癌术后辅助化疗的基石,但随着紫杉类药物和靶向药物等新型抗肿瘤药物的出现，加之蒽环类药物固有的心脏毒性，使得人们开始思考，蒽环类药物在早期乳腺癌辅助化疗中是否还有继续存在的价值。同时，带瘤生存和长期服药是肿瘤患者面临的一个很重要的问题。尤其是靶向药物、免疫治疗药物等新型抗肿瘤药物进入临床，对临床安全合理用药提出了新要求。【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授就乳腺癌化疗治疗进展和三阴性乳腺癌研究热点进行解读，以及复旦大学附属肿瘤医院肿瘤药剂科主任翟青教授就合理用药问题带来分享。
刘强教授：乳腺癌治疗“去蒽环”热潮下的冷思考
中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任
新加坡国立大学医学院外科博士
曾任哈佛大学Dana Farber 癌症中心及Brigham and Women医院肿瘤科讲师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组委员
广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长
中国普通外科杂志及中华乳腺病杂志的编委
乳腺癌化疗“去蒽环” 的冷思考
刘强教授：乳腺癌治疗发展至今已经达到非常高的高度。在过去50年里，乳腺癌经历了各种“加法”治疗，化疗从无到有并不断优化，而后是内分泌治疗、放疗、靶向治疗等，一步步将乳腺癌5年生存率从单纯手术时的40%~50%提高到如今的90%以上。显然，乳腺癌的“加法”治疗是成功的。但我们也知道并非所有患者都需要这些治疗，因而“加法”治疗达到一定高度后，乳腺癌的治疗方案开始进行“减法”。化疗领域的“减法”包括通过基因检测筛选出一部分HR+/HER2-的低危患者可以不进行化疗，而另一个热点即去蒽环方案的研究。
谈及乳腺癌蒽环类化疗药的使用，可追溯至20世纪70年代。一直以来，蒽环类和紫杉类药物都被认为是乳腺癌化疗的两大基石性药物。但近年来，由于蒽环类药物的心脏毒性问题，以美国为首的欧美国家去蒽环治疗的呼声日益高涨。鉴于欧美国家乳腺癌中位发病年龄为61~64岁，许多患者常伴随心脏基础性疾病，较多应用阿霉素的美国乳腺癌患者使用蒽环类药物发生心脏疾病的风险相对较高。这也是美国去蒽环治疗研究陆续出现不少成果的原因。在某些情况下，去蒽环化疗能够达到与含蒽环类化疗相当的疗效。以上便是去蒽环化疗的历史背景和目前的现状。
但仔细回想，中国是否有必要跟风去蒽环呢？中山大学孙逸仙纪念医院作为一家综合性医院，其心血管内科非常强大。在进行肿瘤心脏病学调查时发现，中国乳腺癌患者心脏毒性不良事件发生率远低于欧美国家所报道的数据，在几千例乳腺癌患者中找不到几例心脏事件，这促使我们认真思考跟风进行去蒽环是否有必要。首先，中国乳腺癌患者中位发病年龄为45~50岁，完全治愈后，根据中国女性人均寿命81~82岁来算，至少有30多年的健康寿命。而欧美人群乳腺癌中位发病年龄为60多岁，预期寿命也在80岁出头，乳腺癌即便治愈也只有十几二十年的寿命。这也是为何不少HR+乳腺癌研究在欧美国家难以达到OS阳性结果的一个重要原因，即发病年龄相对偏高。
对于中国乳腺癌人群而言，更应强调患者的健康治愈。在心脏事件发生风险相当低的情况下，首先应考虑药物的疗效。我们应冷静思考，而不应盲目跟从欧美去蒽环。目前去蒽环的多个临床研究数据显示，其疗效最多与含蒽环类方案相当，甚至在ABC等研究中疗效更差一些。去蒽环研究较为成功的一个研究即HER2阴性乳腺癌的US Oncology 9735临床研究——TC方案对比AC方案在低危乳腺癌患者的4个疗程中，TC方案优于AC方案。但亚组分析发现，TC相对AC的获益主要来自淋巴结转移的这部分人群，而淋巴结阴性的亚组TC与AC的疗效并无显著差异。事实上，淋巴结阳性的乳腺癌患者很少只用4个疗程的化疗方案，因而该研究其实对于较年轻和更考虑生存获益的中国人群的参考价值并不高。
又如ABC研究和WSG Plan B研究，前者显示中高危人群使用6个疗程的TC方案的疗效差于含蒽环方案，4个疗程AC或EC序贯4个疗程T 。而WSG Plan B研究中4个疗程EC序贯4疗程T即等同于6个疗程TC方案，换言之，即8个疗程化疗与6个疗程化疗疗效相当。在几乎一样的研究设计中，前者显示疗效有差异，而后者显示没有差异，似乎有一定的矛盾。但仔细分析两个研究的入组人群发现，ABC研究入组人群复发风险更高，即淋巴结阳性患者、ER阴性患者及组织学分级较高的人群显著多于WSG Plan B研究人群。综合分析上述两项研究，告知我们对于中高危患者，尤其是高危患者，含蒽环化疗方案疗效更好！
除了上述HER2阴性的研究，在单靶时代的BCIRG 006研究是对于HER2阳性乳腺癌具有里程碑意义的一项临床研究。该研究随机分为AC-T、AC-TH及TCH三组，目的在于比较含曲妥珠单抗的化疗方案是否显著优于不含曲妥珠单抗的治疗方案，结果是，在总体人群中，TCH及AC-TH组疗效均显著优于AC-T组，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的地位。而既往蒽环类药物之所以成为乳腺癌化疗的基石也是基于MA5等研究发现蒽环类药物对HER2阳性乳腺癌疗效特别好，在BCIRG 006研究中4000多例HER2阳性乳腺癌患者中约有35%的存在Top2α扩增，而这部分人群中AC-T与AC-TH疗效相当，均优于TCH。因而BCIRG 006研究也提示我们对于占35%比例的Top2α扩增人群，蒽环药物的地位非常重要，甚至可能高过曲妥珠单抗。而其他双靶时代的相关研究也提示含蒽环类药物的治疗方案与不含蒽环方案疗效相当，但并没有证明不含蒽环方案优于含蒽环方案，两者的总生存也差不多。
目前大多数去蒽环的研究来自于主要使用阿霉素的美国，而主要使用表阿霉素的欧洲相对较少。去蒽环的主要动机来自于减少心脏毒性，而使用表阿霉素的心脏毒性并不高。韩国及中国台湾的真实世界研究显示，乳腺癌患者的心脏事件发生主要与年龄和基础心脏疾病有关，蒽环的使用影响并不大，甚至低于紫杉为基础的化疗。
概而言之，对于中国人群，由于发病年龄较年轻，基础心脏疾病较少，预期生存寿命更长的情况下，我们可能更应强调彻底治愈的可能，而不应轻易放弃蒽环类药物，不论是HER2阴性乳腺癌抑或HER2阳性乳腺癌，尤其对于中高危复发风险的患者，蒽环类药物仍具有非常重要的地位。
三阴性乳腺癌治疗探索
刘强教授：在本次ASCO大会上，中山大学附属肿瘤医院一项关于三阴性乳腺癌的研究入选口头报告，可喜可贺。该研究自2010年开始入组，是一项多中心III期临床研究，旨在探索可手术三阴性乳腺癌患者中，标准辅助治疗之后卡培他滨节拍化疗能否进一步提高疗效。研究结果极具说服力，两组绝对无病生存率（DFS）差距达10%之多。既往三阴性乳腺癌除外标准化疗，并无加强版辅助治疗。自CREATE-X研究结果公布以来，目前已知高危三阴性乳腺癌可以口服卡培他滨延长化疗，改善患者的生存。既往由于足剂量导致手足综合征而使许多患者无法耐受等原因，能够坚持延长化疗的患者不多，但中肿的袁中玉教授和王曦教授非常巧妙地采用了毒性较低的卡培他滨节拍口服，使患者能够耐受低剂量化疗药长达一年从而获得阳性结果。
但是否所有三阴性乳腺癌都能采取这样的治疗方案呢？目前可能不行，仍需要优选中高危患者进行治疗。在中肿的研究中，我们也意外地看到低危患者反而获益更大，此中存在疑惑，还需与中肿的同事进行进一步的探讨。低危患者是否因为静脉辅助化疗强度不够，抑或存在其他情况？还有待更详细的数据进行分析。
在乳腺癌精准治疗如火如荼的今天，对于三阴性乳腺癌的诊疗已不能笼统而谈。我们课题组最近在JCO Precision Oncology杂志上发表文章，报道了通过循环肿瘤DNA等方法可监测三阴性乳腺癌的复发风险，并进一步开展了临床研究选择高危患者决定是否给与辅助免疫治疗。相信在未来的研究中会进一步探索三阴性乳腺癌更加精准的治疗，精准地选择高危人群，为患者找寻最合适的治疗方案，这也是我们为之努力的方向。
刘强教授：新视角乳腺癌高峰论坛开展的十年也是中国乳腺专科飞速发展的十年。我也非常有幸在回国的八年多时间里见证了中国乳腺专业的飞速发展。既往中国的乳腺专业并不太受重视，认为乳腺专科仅是一个小小的专科，与之相反，其在欧美国家非常受重视。因为乳腺癌不仅发病人数很多，治疗也非常先进而复杂，并且引领着所有实体肿瘤治疗的进步。这十年来，中国乳腺专科得以飞速发展，离不开各大学术平台的推广和学术知识的普及。我期望在接下来的十年里，新视角乳腺高峰论坛能越办越好，中国乳腺专科能够持续快速进步，为我们的病人提供更合适和更有效的治疗。
翟青教授：用专业体现药师价值，关注肿瘤合理用药
学术团体任职：
上海市抗癌协会肿瘤药学专委主任
中国抗癌协会肿瘤临床药学专委会副主任委员
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主任委员
专业研究方向：
专注肿瘤临床药学及肿瘤药物临床应用评价等
安全合理用药依赖专业药学知识
翟青教授：随着国家谈判药品集中采购工作的实施，肿瘤患者的药物可及性越来越好，但囿于医保政策关系，很多抗肿瘤药物仍难以进入医院临床，而是应用于DTP药房（Direct to Patient）。在医院体系中，每一家医院对其自身临床药学工作范围和服务对象均有明确规定，因而药物使用安全性相对较好，但不合理用药及超适应证用药仍然存在。而对于那些没有进入医保的靶向药物，特别是高价抗肿瘤药物，其在DTP药房中的使用不可避免地存在一些问题。由于DTP药房药学人员自身能力与药物知识需求之间存在巨大差距，其所能提供的药学服务水平不高，存在更多的免疫抑制剂超适应证用法。药品非闭环管理，不单纯是药剂科的责任，更需要政府多部门联合协作。诸如很多通过绿色通道或是快速通道上市的药品，本身安全性数据并不全面，如何进行科学、合理的评价仍需逐步探索。此外，肿瘤药物存在多药联合使用的情况，单纯靶向药物或免疫药物有效率仅有20%~30%，为寻求更高的治疗反应率常常需要进行化疗药物、靶向药物及免疫药物的联合治疗，其不良反应更多，更需要专业的药学知识。
术业有专攻，药师专业意见很重要
翟青教授：药师的工作重点已经由“以药为中心”逐步转向“以患者为中心”。肿瘤药师不仅要了解肿瘤治疗药物，还要了解应对其不良反应的药物，需全面了解其横向知识。例如，针对同一靶点的靶向药物，不用药物的作用机制是不一样的，其不良反应谱和发生频率也不一样。因而临床用药需根据患者个体基础情况的不同，进行不同推荐。
在我们肿瘤医院，要求所有化疗方案必须经过药师审核后才能进行化疗。由于化疗是一组方案，从预防呕吐到药物配伍，均需药师进行专业指导。又如靶向治疗和免疫治疗均会发生皮疹，但不同的药物其作用机制不同，应对措施也不相同。靶向药物以抗生素治疗为主，而免疫治疗药物皮疹则以激素治疗为主。如果处理错误，结果将会很糟糕，甚至可能导致终身停药，严重影响患者的生存获益。因而药物的应用很专业，需要药师提供专业的服务。
横看成岭侧成峰，多角度看待超适应证用药
翟青教授：肿瘤治疗超说明书用药是临床实践中不可避免的一个问题。就国家政策而言，从最早的《处方管理办法》要求按照说明书进行点评，到等级医院评审时PDCA持续整改，发展至2018年、2019年发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，以及《药品管理法》修正，对超说明书用药规定了使用前提，亦有其循证医学依据，因而并非所有的超说明书用药都是不对的。就免疫抑制剂而言，目前大部分未进入医保，不论是在医院销售还是在药店销售，其不同适应证的使用还处在不断临床试验中。当患者标准方案无药可用时，超说明书用药确实能够获益，因而把握平衡点很重要。在2015年《超说明书用药专家共识》中提出了使用超说明书用药的5种前提，诸如不是实验室药物、患者能够获益、没有标准治疗方案等，均以患者利益为第一考虑要素。JAMA杂志上曾发表过一篇文章，论述超说明书用药的不良反应发生比例远远高于说明书用药。因而超说明书用药的风险与获益需让患者进行选择，与医生共同应对。药师需要明确可能出现的不良反应和紧急应对措施。中国临床肿瘤学会（CSCO）曾做过一个调研，在免疫抑制剂的使用过程中，中国医生超说明书用药比例高达78%，并分析了5种原因，即国外有指南推荐，而国内没有；有很高的循证医学证据；患者没有标准治疗方案；患者自身要求等。概而言之，对于超说明书用药需要慎重，如果没有研究数据还要进行充分评估。
翟青教授：《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030年总体癌症5年生存率不低于46.6%。目前在不同地区癌症诊疗的同质化与规范化差距很大，药师的能力也相差较大。作为肿瘤临床药师需要有情怀，有责任，才有更大的发展空间。正如新视角论坛带来了肿瘤患者全程化管理的不同思考，作为药师除外关注合理用药，也可涉及精神心理干预，让患者得到更多获益。希望新视角乳腺癌高峰论坛能够给与药师更多机会，也希望全体药师更加努力服务与我们中国的患者，紧跟国际步伐。
排版编辑：肿瘤资讯-Chelsea
苏公网安备32059002004080号
