2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报道了许多非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗方面的进展，特别是大会首次设置了MET靶点的临床科学研讨会专场——MET Mutations: The Meat of the Matter，表明MET靶点已经受到全球专家的关注。Post ASCO - “MET” the Future，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属中山医院胡洁教授担任主持，并邀请到上海交通大学附属胸科医院虞永峰教授、中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授和中山大学附属肿瘤医院方文峰教授，针对MET通路在肺癌中的最新进展以及应用前景进行深入探讨。
复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任
上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任
美国胸科医师学院ACCP资深会员（FCCP）
中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会青年委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委
上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员、肿瘤学分会胸部肿瘤学组委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
JTO中文版编委，《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委
专业方向：肺癌筛查，晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗，呼吸内镜技术
承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金的多项课题
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员
CSCO青年委员会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
上海市医学会肿瘤专科分会青年委员
中国控烟协会肺癌控烟专业委员
2008年入选上海交通大学医学院 “百人计划”
2009年瑞士苏黎世大学医院进修学习
2012年入选上海青年医师培养计划
2013年入选上海交大晨星青年人才计划（B类）
2016年获“上海市优秀青年医师”称号
中国医学科学院肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委 副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会 常务委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会 副主任委员，内科学组副组长
中国医促会控烟和肺癌防治专委会委员
获得国家科技进步奖二等奖，教育部“高等学校科技进步奖”一等奖，中国抗癌协会科技奖一等奖等
中山大学附属肿瘤医院内科副主任医师，
获“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
“广东省杰出青年医学人才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会化疗专业青年委员会常委
广东省胸部疾病协会免疫治疗专业委员会常委
广东省临床医学会精准医疗专业委员会委员
广东省转化医学学会肿瘤学分会委员
研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究
主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然面上3个（2015、2017、2019年）、国自然青年（1项）等省、市级课题十余项
代表文章：Lancet oncology, Nature Communications, J Thorac Oncol,
Clinical Cancer Research , Int J Cancer, Carcinogenesis, Oncoimmunology
MET异常类型多，MET 14外显子跳跃突变、扩增、过表达、融合，临床特征需了解
胡洁教授：今年ASCO专门设立了MET Mutations：The Meat of the Matter专场，其中的研究报道和讨论非常具有启发性。首先请虞永峰教授谈谈MET的致病机制、基因改变类型，以及临床特征。
虞永峰教授：今年的ASCO大会上，MET无疑是一个明星靶点。MET具有很多异常改变形式，最受关注的就是MET 14外显子跳跃突变（METex14 SA），其次是MET扩增，其他还有MET蛋白的过表达，以及少见的MET融合。一方面，MET基因可以作为原发的驱动基因，在肺癌的发生发展中起到重要作用，另一方面，MET基因异常改变可以作为EGFR等其他驱动基因突变患者接受TKI治疗后获得性耐药的重要机制。我们中心上海交通大学附属胸科医院陆舜教授就牵头进行了一项Ⅱ期单臂的临床研究（NCT02897479），采用沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌（PSC）和其他NSCLC患者，今年ASCO报道了最新数据。
今年ASCO上还报道了一项1387例METex14 SA患者的特征和潜在获得性耐药机制的研究。用全基因组序列检测了6万多例NSCLC患者，其中有1387例患者具有METex14 SA，突变率为2.3%，样本量大，可信度高。研究报道METex14 SA分布的功能域很广泛，包括供体区、受体区和嘧啶区，加深了我们对它的理解。并且，该研究对METex14 SA患者免疫治疗的生物标志物进行了探索性研究， 包括PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）的水平，结果发现，METex14 SA的患者中，这两个免疫标志物之间没有相关性。PD-L1高表达（≥50%）的患者比较多，占到METex14 SA患者的48%，但同时这部分患者的TMB水平比较低，中位TMB只有3.6 mut/Mb。
另外，肺肉瘤样癌（PSC）可能是METex14 SA的富集人群。临床上PSC比较少见，不到NSCLC的5%。但是在PSC中METex14 SA突变率可以高达30%左右。因此在临床工作中，如果确诊是PSC，首先要进行METex14 SA检测。既往有一项大样本的研究报道了87880例手术治疗后的NSCLC患者生存情况，其中有1921例PSC，PSC患者的死亡风险是普通NSCLC患者的1.6倍，预后比较差。
MET扩增可介导原发性以及TKI继发性耐药，多种MET异常的临床治疗需求未得到满足
胡洁教授：MET扩增在原发性和继发性耐药中的作用和机制是什么？目前临床实践中的对策是怎么样的？
王志杰教授：MET扩增更多见于EGFR-TKI耐药之后出现，MET扩增可能是耐药的重要机制之一。而约有5%的患者在TKI治疗前就存在MET扩增或者过表达。在整个靶向治疗过程中，MET扩增的动态变化会在更大程度上提示其是否为TKI耐药的主要机制，这也关系到后续如何联合治疗。
目前针对MET扩增并没有特别好的靶向药上市。克唑替尼是针对ALK和ROS1的小分子酪氨酸激酶抑制剂，它对MET也有一定的抑制的用。在PROFILR 1001研究中入组了一部分METex14 SA患者，客观缓解率（ORR）为32%；在AcSé研究中入组了一些MET扩增和METex14 SA患者，2周期克唑替尼的ORR分别为16%和10.7%，疗效并不理想，远远没有达到临床所期望的靶向治疗水平。
在没有理想靶向药的情况之下，化疗或免疫治疗也是一种选择。但是既往的一些回顾性分析中，MET突变患者的ORR低于没有MET突变的患者，而且化疗的PFS和总生存期（OS）都比较短，METex14 SA患者一线化疗的中位OS仅6.7个月。今年ASCO上报道，虽然 METex14 SA患者的TMB水平偏低，但是PD-L1表达水平比较高，而且疾病分期越晚，PD-L1高表达的比例越高。遗憾的是，既往研究报道METex14 SA患者接受免疫治疗的疗效并不是特别好，ORR为17%，中位PFS为1.9个月，远远没有达到我们希望达到的水平。所以目前无论PD-L1还是TMB都很难作为有效的生物标志物来筛选出免疫治疗获益的患者。总体说来，对于MET扩增还需要更多新药的研发和探索。
治疗METex14 SA晚期NSCLC，ⅠB类MET抑制剂三足鼎立，各有异同
胡洁教授：MET异常的治疗直到最近才取得突破。今年有三个ⅠB类MET抑制剂——沃利替尼、Capmatinib以及Tepotinib，都更新报道了治疗METex14 SA的数据，特别要提到沃利替尼是中国自主原创的MET-TKI。这三个药物之间具有哪些共同点和差异性？
方文峰教授：确实今年ASCO上，METex14 SA的治疗取得了比较大的突破，这也是为什么ASCO设立了MET相关的专场讨论。目前Tepotinib和Capmatinib两个抑制剂已经在国外上市，除此之外，还有中国研发的沃利替尼，需要大家重点关注。在这里重点介绍沃利替尼在今年ASCO上报道的数据。METex14 SA在NSCLC中的发生率非常低，仅为2%左右，而在PSC中的发生率非常高，有将近1/3的患者可以检测到METex14 SA，所以研究还入组了一部分PSC患者，这也是该研究比较特殊的地方。70例患者中的35.7%是PSC患者，这也是目前METex14 SA研究中纳入PSC比例最多的一个研究。研究结果很好，61例可评估疗效的患者中，ORR达到49.2%，接近经典驱动基因靶向治疗的期望，疾病控制率（DCR）达到93.4%，缓解持续时间（DoR）为9.6个月。
将沃利替尼、Capmatinib还有Tepotinib进行横向对比，沃利替尼的研究纳入100%中国人群，而Capmatinib和Tepotinib入组了20%左右的亚洲患者。基线合并脑转移方面，沃利替尼入组脑转移患者的比例达到31%（非PSC），而Capmatinib和Tepotinib入组了10%左右的脑转移患者。这三个药物对METex14 SA晚期NSCLC的ORR非常接近，达到47%～49%。沃利替尼的DCR最高，达到95%，Capmatinib为83%，Tepotinib为66%。PFS数据方面，沃利替尼治疗其他NSCLC的PFS达到9.7个月，这个数据相对Capmatinib和Tepotinib要更长，Tepotinib的PFS是8.5个月，Capmatinib治疗初治患者的PFS达到9.6个月，但是经治患者的PFS只有5.4个月。所以从疗效上看，三个药物的ORR非常接近，中国自主研发的沃利替尼的DCR最高、PFS更长。
不良反应方面，三个药物的相似点是经典的MET相关副作用都比较明显，包括外周水肿、消化道反应、转氨酶升高等。不一样的地方是，沃利替尼没有间质性肺炎的报道，而Capmatinib和Tepotinib都有间质性肺炎的发生，这也是沃利替尼比较独特的地方。沃利替尼治疗METex14 SA晚期NSCLC患者具有良好的疗效和安全性，希望它能够早日上市，为中国患者带来希望。
研究纳入预后不佳人群，疗效依旧令人满意，安全性良好，无间质性肺炎发生
胡洁教授：沃利替尼的临床研究有哪些细节可以给我们带来提示？
虞永峰教授：很有幸参加了这项由陆舜教授牵头的沃利替尼的研究，研究设置了两个剂量组是比较人性化的设计，如果患者体重≥50kg口服600mg，体重＜50kg口服400mg。研究有两个特别之处，一是纳入PSC患者的比例特别高，达到35.7%，这比Capmatinib和Tepotinib的研究纳入PSC比例更高。PSC恶性度高，预后比非PSC的其他NSCLC差，而该研究纳入PSC达到35.7%的高比例。另外一个特点就是所有患者中合并脑转移的比例达到24.3%，合并脑转移患者的预后更差，而该研究纳入如此高比例的脑转移患者，在最终解读研究结果的时候，这两个因素必须考虑进去。但是在61例可评估疗效的患者中，ORR达到49.2%，DCR达到93.4%，DoR达到9.6个月，这个数据非常令人满意。
另外从安全性角度来说，沃利替尼、Tepotinib、Capmatinib以及正在研究的谷美替尼，它们的共同特性就是会出现四肢水肿，这是MET抑制剂的共性。但是大部分水肿可以处理，临床上可以使用氢氯噻嗪25mg bid治疗。沃利替尼的研究中，所有的不良事件发生率虽然比较高，但是3级及以上的不良事件可控，没有间质性肺炎发生，而Tepotinib、Capmatinib会发生间质性肺炎，这也是沃利替尼的优势。
综合考虑耐药机制和临床进展模式，探索MET扩增介导耐药的最佳应对方式
胡洁教授：MET扩增是EGFR-TKI的耐药机制，三代药物耐药后的扩增发生率高于一代。如果MET抑制剂可及，那么EGFR -TKI耐药后继发MET扩增应该采用何种治疗模式？
王志杰教授：FLAURA或AURA3等研究对EGFR-TKI耐药机制的研究发现，MET扩增占到10%~20%。但是部分患者在基线就存在MET扩增或过表达，所以关键要判断MET扩增是否是导致EGFR-TKI继发耐药的机制。如果确定MET扩增是EGFR-TKI的耐药机制，还需要考虑进展模式。如果进展缓慢，可以继续使用原来的TKI，并加用MET抑制剂；如果快速进展或者肿瘤负荷明显增加，我会选择化疗联合抗血管生成药物或者联合免疫治疗，但这方面的数据有限，更期待的还是MET抑制剂能够在临床上可及。至于MET抑制剂的应用时机，由于现在外周血检测MET还存在问题，组织活检与血液活检之间、FISH与免疫组化之间、FISH与二代测序（NGS）之间都还没有建立关联性，所以将来在判断指标和临界值达成共识之后，才能更好地提示MET抑制剂的应用时机。
MET抑制剂单药治疗MET扩增山穷水尽，三代EGFR-TKI柳暗花明
胡洁教授：今年ASCO会议上报道了Capmatinib单药治疗MET扩增的研究，而沃利替尼联合奥希替尼治疗MET扩增的临床研究也已经发表在Lancet Oncology上，请方文峰教授谈一下您对这两项研究的观点和解读。
方文峰教授：2018年，广东省人民医院吴一龙教授曾在JCO上发表一篇文献，使用吉非替尼联合Capmatinib治疗MET扩增介导的EGFR-TKI耐药。在该研究中，不是简单的对MET扩增定性，还定量分析了MET扩增的拷贝数，高基因拷贝数（GCN）的患者联合治疗的ORR更高，GCN＜6的患者ORR只有20%左右，而GCN≥6的患者ORR可以达到47%。
今年ASCO上报道了Capmatinib治疗原发性MET扩增的研究，研究也重点选择了MET高拷贝的人群（GCN≥10）。研究包括初治和经治队列，前线治疗会影响疗效，经治患者的ORR只有29%，初治患者的ORR为40%，但是两个队列的PFS都不长，都只有4个月左右。所以对于原发性MET扩增，Capmatinib作为高度选择的MET抑制剂显然还没有达到我们对靶向治疗的期望值。重新审视原发性MET扩增的时候，一定要思考MET扩增是不是驱动基因，疗效不好的原因是合并突变还是本身驱动性太弱，或者拷贝数的定义存在问题等等，这些问题有待进一步研究。
可喜的是，沃利替尼联合三代EGFR-TKI奥希替尼治疗MET扩增介导耐药的TATTON研究非常成功，研究包括有很多队列，一部分是一/二代TKI耐药之后MET扩增阳性的患者，包括T790M突变阳性和阴性的患者，一部分是三代TKI耐药之后出现MET扩增的患者，一般来说T790M阴性。不论T790M状态，一/二代TKI耐药后患者使用三代TKI联合沃利替尼的ORR为64%~67%，并且PFS也非常好，都达到了9~11个月，和我们对靶向治疗的期望值非常接近。三代TKI耐药之后出现MET扩增的患者接受联合治疗的ORR为30%，中位PFS为5.4月，这组患者中的96%为二线及以后使用奥希替尼后进展的患者，52%为合并脑转移患者，对于这些三线及以上难治患者，沃利替尼联合奥希替尼的疗效依然可观。沃利替尼联合奥希替尼治疗MET扩增介导TKI耐药的研究给我们带来了希望，有效率数据优于吉非替尼联合Capmatinib，所以沃利替尼联合奥希替尼可能是更成熟的方案。希望TATTON研究能够引起国家药品监督管理局的重视和关注，期待沃利替尼以此获批相关适应证。
检测先行，理念加强——三种MET异常的检测方法
胡洁教授：MET扩增和过表达的临界值很难界定，而NGS检测拷贝数也是短板。究竟应该用什么方法对MET靶点进行检测，如何筛选患者？
虞永峰教授：就药物可及性而言，预计最快在国内上市的是沃利替尼，预计会在明年上市，而国外已经有Capmatinib和Tepotinib上市。用药前检测先行，因此检测就变得很重要。临床上需要增加免疫组化检测MET过表达，FISH和PCR检测MET扩增，NGS检测METex14 SA。2020年第四版NCCN指南也推荐METex14 SA检测作为常规项目，另外推荐把MET扩增作为新兴检测项目。随着对MET认识的加深，MET的检测率和检测方法需要有进一步提升。
DNA及RNA测序各有优劣，互为补充
胡洁教授：使用NGS检测MET基因的变化，您的信心和顾虑分别是什么？
王志杰教授：今年ASCO大会对少见的METex14 SA又进行了细分。实际上，METex14 SA并不只发生在14外显子区域，它的14内含子区域的供体区和13内含子区域的受体区的突变也会引起14外显子区域的缺失，而且缺失突变是占更大比例的。目前NGS是检测METex14 SA的主要方式之一，又分为DNA和RNA的检测。基于DNA的NGS检测，标本容易获取和保存，是现行常规的检测手段，但是杂交探针如果不包括13和14内含子区域的时候，这部分改变就会遗漏。而RNA方法对这个区域进行检测就会看到剪切之后的情况，但是RNA样本很容易降解，而且也不能判断是哪个区域的突变导致的14外显子区域的剪切，这是临床应用上非常大的问题。所以，两种方法具有相互补充的作用。今年ASCO有一项报道是基于DNA和RNA的NGS检测的METex14 SA的差异，使用基于DNA的NGS的检出率为2.5%，基于RNA的NGS的检出率是3.9%，二者差异1.4%。但是如果进行两种检测，需要平衡获益人群和成本。如果可以解决样本问题，也许未来基于RNA的NGS会替代基于DNA的NGS进行METex14 SA的检测。但是另一方面，对于EGFR等基因的点突变，无法用基于RNA的NGS检测。所以综合考虑，个人还是更倾向于使用基于DNA的NGS进行METex14 SA的检测。
疑问待解——检测、疗效、耐药
胡洁教授：对于MET靶点，您期待的研究发展方向有哪些？
方文峰教授：中国研发的沃利替尼应该会是国内第一个上市的MET抑制剂，药物可及之后才有可能做更多的观察和研究。检测方面，目前还有很多问题没有回答，比如NGS检测MET扩增的检出率和临界值如何与FISH对接等问题。关于METex14 SA的检测，基于DNA的NGS检测能覆盖到目前大多数的驱动基因和免疫治疗标志物，所以一个标本能够同时做DNA和RNA的测序是将来可以研发的方向。MET的原发性耐药和获得性耐药也是将来值得研究的方面。此外，高/低水平扩增之间存在疗效上的差异，是由于合并突变、MET本身的驱动能力还是具有不同亚型，这些问题都有待于药物上市之后的真实世界研究来回答。
寄语-上市申请受理，曙光在前，未来可期
胡洁教授：沃利替尼的上市申请目前已经获得国家药监局的受理，预计明年上市。请三位青年才俊对其应用前景说一些寄语。
方文峰教授：预计沃利替尼最快明年获批，期待这个药物能够让中国METex14 SA患者获益。
王志杰教授：沃利替尼让我们看到了曙光和希望。沃利替尼和Capmatinib、Tepotinib，未来要看谁走得更快、更远，需要临床试验设计得更加巧妙，提出的问题能更好地解决临床问题。另外靶点的基因背景也很重要，了解基因背景可以帮助我们在未来提早布局MET抑制剂和其他药物的联合使用。
虞永峰教授：期望沃利替尼能够顺利通过药监局的审查，早日上市，给中国的MET异常患者提供可及的药物。希望上市之后，可以支持中国的研究者发起更多研究，为国内临床与科研事业提供更多数据。
排版编辑：Shelley
中国医药教育协会MET学院线上媒体规范化教育项目
苏公网安备32059002004080号
