您好,欢迎您

中国好声音|王静教授Molecular Cancer发文,揭示PARP抑制剂耐药的潜在机制和临床意义

2020年06月23日
作者:王静 湖南省肿瘤医院

近几年,随着PARP抑制剂(PARPi)在临床的应用,PARPi 耐药即将成为其在临床应用的不可避免的问题,有超过40%的BRCAm卵巢癌患者未能从PARPi获益。现有的研究表明同源重组恢复(Homologous recombination repair restoration,HRR)、DNA复制叉保护、PARPi药代动力学改变等是导致PARPi耐药的主要原因。本团队对PARPi的耐药机制进行了文献回顾,总结了克服PARPi耐药及提高PARPi敏感性的潜在策略,撰文发表于最近的Molecular Cancer杂志(影响因子10.679)。本文谨对该综述进行简要介绍。

               
王静
主任医师、博士生导师、教授

湖南省肿瘤医院副院长,早期临床研究中心主任;
CSCO理事及妇科肿瘤专家委员会副主任委员;
中国医师协会妇产科专业委员会委员;
中国妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员;
中国药学会抗肿瘤专业委员会委员;
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委、湖南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员;
湖南省抗癌协会秘书长;
湖南省免疫学会副理事长肿瘤专业委员会主任委员;
湖南省医学会临床药理学专业委员会副主任委员;
美国西北大学客座教授。

1.png

DNA 损伤反应机制(DNA damage response, DDR)是维持DNA 基因组稳定性的重要因素。当细胞遭受DNA 损伤时,细胞一般会通过DNA 修复途径去除DNA损伤,从而保证细胞生存。DNA损伤途径主要包括DNA单链修复(DNA single-strand break repair,SSBR)途径和DNA 双链修复(DNA double-strand break repair,DSBR)途径。其中,SSBR主要是以PARPs介导的碱基切除修复(base excision repair,BER)为主。DSBR主要包括同源重组修复(Homologous recombination repair,HR)和非同源末端链接修复(non-homologous end joining repair,NHEJ)两种修复模式。

BRCA1/2在HR过程中起到至关重要的作用。然而,BRCA1/2突变是癌症患者最常见的突变之一。尤其在卵巢癌患者中,20%患者伴有BRCAm(16% gBRCAm和4% sBRCAm);更有趣的是,超过50%卵巢癌患者存在同源重组缺陷(Homologous recombination repair deficient,HRD)。由于NHEJ通路在DNA修复过程的低保真度,因此科学家认为给予BRCAm患者进行PARPi进行治疗可导致基因组的极度不稳定和大量DNA 突变的蓄积从而导致细胞的死亡 (Figure 1)。这便是所谓的“合成致死” (synthetic lethality)。

2.pngHR修复主要包括DNA末端剪切,RAD51-ssDNA形成和D-loop形成三个阶段。由于DNA末端剪切仅存在于S/G2期,因此细胞周期包括CDKs在PARPi耐药中起到关键作用。此外,包括DNA末端切除的核酸酶(DNA2,EXO1,MRE11)和调控DNA末端剪切的辅助因子(53BP1,REV7,RIF1)等对PARPi耐药均贡献巨大;RAD51-ssDNA和D-loop的形成收到抑制同样会导致PARPi耐药(Figure 2)。

3.png

2008年有研究或证实BRCA1/2逆转突变可导致肿瘤细胞系的耐药,并且此结果在后续越来越多的临床研究中得到证实。另外随着基因编辑技术的发展,越来越多的BRCA1/2逆转突变甚至CDK、RAD51C 逆转突变被发现。逆转突变是目前被广泛证实的PARPi耐药机制之一。

由于PARP1和BCRA1/2在DNA 复制中的作用,DNA 复制叉保护作为PARPi耐药的主要机制之一,在近几年得到证实。当PARPi阻断DNA 复制时,细胞需通过BRCA1/2稳定被阻滞的DNA复制叉,使其免遭MRE11、MUS81等核酸酶的剪切,从而保证基因组稳定性。Rondinelli等研究证实低表达的EZH2可通过减少H3K27甲基化阻断MUS11对复制叉的剪切从而导致BRCA2缺失细胞对PARPi差生耐药。此结果一经报道便得到广泛关注,随后,PTIP、MELL3/4等基因被证实可通过对复制叉的保护而非通过HRR途径导致PARPi耐药 (Figure 3)。此外,miRNAs、乙酰化、甲基化、泛素化及PARP1的表达、ABCB1的表达等均被证实与PARPi耐药密切相关。4.png为了克服PARPi耐药,增加PARPi药物敏感性,多种的联合治疗手段被开发,其中许多联合治疗手段已经进入临床阶段。主要包括:PARPi-单孢酵解性疱疹病毒(oHSVs)联合;PARPi-离子辐射联合;PARPi-免疫治疗联合;PARPi-HSP90抑制剂联合;PARPi-WEE1/ATR抑制剂联合;PARPi-DNMTi抑制剂联合;PARPi-CDK抑制剂联合等。

尽管PARPi由于其较好的治疗效果及较少的副作用使其得到越来越多的应用,但目前仍有许多问题亟待结果:1)由于PARPi对BRCA wt患者同样有效,因此PARPi发挥作用的机制不单是通过DNA修复和DNA 复制,其发挥作用的机制还有哪些?2)PARPi耐药机制很多,最主要的耐药机制是什么?各个耐药机制的贡献权重是多少?3)“BRCAness”的定义需要被重新界定,新的伴随诊断技术需要被开发?4)挑选最优的联合治疗方案增加PARPi敏感性同时可以扩大患者应用人群。

我们课题组目前正在开展PARPi与铁死亡以及DNA 6mA方向的研究,主要探讨PARPi对铁死亡以及DNA 6mA的影响以及铁死亡和DNA 6mA是否对PARPi耐药和敏感性有影响。

参考文献

He Li , Zhao-Yi Liu , Nayiyuan Wu , Yong-Chang Chen , Quan Cheng and Jing Wang. PARP inhibitor resistance: the underlying mechanisms and clinical implications. Mol Cancer, 2020 Jun 20;19(1):107. 2020. https://doi.org/10.1186/s12943-020-01227-0

责任编辑:Linda
排版编辑:Linda

评论
2020年07月18日
储华健
扬州中医院 | 肿瘤内科
PARP抑制剂研究
2020年07月18日
河北医科大学第二医院 | 肿瘤内科
学习
2020年07月12日
储华健
扬州中医院 | 肿瘤内科
耐药探究