在当前肺癌的精准治疗系统管理中，一线治疗的正确选择，对于患者能否获得最佳治疗获益发挥着决定性的作用。越来越多的证据表明，一线使用贝伐珠单抗（A）+厄洛替尼（T）联合方案治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC），优于EGFR TKI单药治疗，尤其对于EGFR 21L858R突变亚组以及伴多发转移等预后较差的患者，A+T一线治疗均有获得长期持续获益的报道，并在多线治疗综合管理中具有持续的临床获益优势。
【肺长安心】栏目旨在促进肺癌规范化诊疗的同时，精益求精，结合研究进展但不盲从，分享来自临床一线的诊疗经验和独到思考。本次邀请到空军军医大学唐都医院孙健勇教授，与我们一同深入探讨，并带来一例EGFR敏感突变晚期NSCLC，一线应用A+T联合治疗方案，在循环肿瘤DNA（ctDNA）检测结果提示T790M突变后，维持原有联合治疗方案仍能持续获益的病例分享。
空军军医大学唐都医院胸外科副主任医师
陕西省保健协会胸壁外科专业委员会常务委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志物学分会青委会委员
中国医师协会陕西省胸外科专业委员会会员
《中华生物医学工程杂志》、《中国普通外科杂志》中青年编委
主持国科金、陕西省科研基金2项，发表SCI论文6篇
EGFR合并其他突变对TKI单药治疗的预后存在差异性，21L858R+T790M预后最差
孙健勇教授：当前，已经有多项随机临床试验表明，EGFR 19del和21L858R突变与EGFR TKI治疗敏感性高度相关，T790M突变被认为与第一代EGFR TKI的耐药相关。然而，证据表明，有少数患者在基线状态携带2种突变，而不同合并突变的组合形式对TKI单药的疗效会有不同的影响。在一项回顾性研究中，共有45例携带了19del/21L858R/T790M的合并突变患者纳入分析。其中24例合并突变患者接受了EGFR TKI治疗。分析相关患者的临床特征，包括对EGFR TKI的疗效反应及无进展生存期（PFS）的差异。合并突变患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和中位PFS均低于EGFR单一突变患者。而值得注意的是，19del+T790M突变的患者比其他两组患者的PFS更长，L858R+T790M突变的患者预后最差[1]。当合并T790M突变时，L858R患者的预后更雪上加霜，仅用TKI单药无法满足治疗需求，亟需更好的治疗方法。
图1. EGFR合并突变治疗疗效存在差异性，L858R+T790M突变预后最差
A+T方案对于EGFR敏感突变合并T790M突变的患者依然有效，对L858R突变疗效更佳
孙健勇教授：既往研究表明，对比不携带T790M突变的患者，基线状态下患者如果携带T790M突变，往往预示着较差的疗效，而BELIEF研究探讨了在这类特殊患者中，A+T联合方案的有效性。BELIEF研究是一项国际多中心、单臂Ⅱ期临床试验，纳入携带EGFR敏感突变（19del或21L858R），且未经治疗的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌患者，主要研究终点是PFS。并利用PCR集中测试T790M状态，根据入组患者治疗前的T790M突变状态分为两个独立的子研究。
最终，共有109例患者纳入疗效分析。其中T790M突变阳性37例，阴性72例。在T790M阳性组中，中位PFS为16个月，12个月PFS率为68%；而在T790M阴性组中，中位PFS为10.5个月，其中12个月PFS率为48%。可见，在携带EGFR敏感突变及合并T790M突变的情况下，A+T治疗方案仍然能获得16个月的中位PFS[2]。
图2. BELIEF研究中根据T790M突变状态分组，A+T治疗在各组的PFS曲线
A+T方案治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效，也在另一项由广东省人民医院吴一龙教授牵头开展的Ⅲ期多中心CTONG 1509研究中得到证实。在主要研究终点独立委员会评估的PFS方面，A+T组较厄洛替尼单药组显著延长了患者的PFS，分别为18m vs 11.3m（HR=0.55，P<0.001）。值得注意的是，A+T组对比厄洛替尼单药组，在EGFR 19del及21L858R亚组中的PFS均取得了显著性，尤其是在21L858R突变亚组中，这类患者接受A+T方案治疗的中位PFS获得历史最佳的19.5个月，较厄洛替尼单药组显著延长，并降低疾病进展风险近50%（19.5m vs 9.7m，HR=0.51）[3]。
图3. CTONG 1509研究中，各EGFR突变亚组使用A+T的PFS均显著优于厄洛替尼单药
一例一线A+T联合治疗全面覆盖多种EGFR突变亚型带来持续获益的病例分享
孙健勇教授：患者为59岁男性，因体检发现右肺中叶占位1周入院，完善胸部CT（2012-03-26）：右肺中叶包块，大小约3.0cm×1.5cm，呈分叶状，未见纵隔肿大淋巴结。排除手术禁忌症，于2012年行腔镜右肺中叶切除+淋巴结清扫（4R组残留碳墨样小淋巴结）治疗。术后诊断为肺腺癌（T2aN0M0，ⅠB）。术后给予辅助化疗，多西他赛+顺铂方案2周期，患者对化疗不耐受，改为随诊观察。2016年9月，患者因腰腿痛1周入院，复查提示双肺、骨多发转移，NGS检测：EGFR 21L858R突变。诊断为肺癌术后肿瘤复发（右侧，腺癌，ⅣB），最大径4.5cm。多发骨转移瘤，左骶髂关节、左坐骨支、左髂骨及髋臼骨转移。EGFR L858R（+）。
图4. 患者诊疗过程
2012年：腔镜右肺中叶切除+淋巴结清扫（4R组残留碳墨样小淋巴结）+术后多西他赛+顺铂辅助化疗2周期；
2016年9月起：“厄洛替尼150mg/d”+“贝伐珠单抗15mg/kg/3w”+“唑来膦酸4mg/3w”4周期,其中“骨转移局部放疗”1周期。患者转移瘤最大径缩小至3.5cm,骨痛症状消失，疗效评价为疾病稳定（SD）；
2017年10月：血液ctDNA检测提示EGFR T790M阳性，继续给予A+T联合治疗方案，疗效评价为SD；
2018年3月：出现皮疹，停用厄洛替尼，补用皮质类固醇药物，继续使用贝伐珠单抗和唑来膦酸，疗效评价为SD；
2018年5月：出现下颌部疼痛，诊断为下颌骨骨髓炎，停用唑来膦酸和贝伐珠单抗，继续使用厄洛替尼治疗1周期，疗效评价为SD；
2018年7月：出现间质性肺炎，停用厄洛替尼，使用甲强龙40mg/d，继续使用贝伐珠单抗，治疗2周期，疗效评价为SD；
2018年8月：间质性肺炎治疗好转，继续使用厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗。
2019年6月：厄洛替尼、贝伐珠单抗联合治疗33月，骨转移瘤疾病进展（PD），出现骨痛症状。
图5. 患者影像学资料
小结
孙健勇教授：A+T联合治疗方案已在多项临床试验中得到证实，一线用于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效显著优于TKI单药。已有证据表明，EGFR不同突变亚型对EGFR TKI的疗效存在差异，而A+T在EGFR 19del及21L858R突变人群中的疗效均显著优于TKI单药，CTONG 1509研究中，21L858R患者使用A+T更获得了历史最佳的19.5个月的PFS，提示A+T可作为此类患者的一线治疗优选。本病例一线给予A+T联合治疗，在治疗间期，ctDNA检测到T790M突变的同时，持续给药仍能有效控制病灶，获得了总共长达33个月的PFS。一线治疗的选择，对于晚期肺癌患者能否获得理想的生存获益，具有决定性的作用。A+T一线治疗可以有效控制原发及转移病灶，最大化延长一线治疗的获益时间，是EGFR突变阳性晚期NSCLC，尤其21L858R突变患者的治疗优选。
1. Peng, M. et al. Clinical Characteristics and Survival Outcomes for Non-Small-Cell Lung Cancer Patients with Epidermal Growth Factor Receptor Double Mutations. BioMed Research International 2018, 1–9 (2018).
2. MD, P. R. R. et al. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Respiratory 5, 435–444 (2017).
3. Zhou, Q. et al. ARTEMIS(CTONG 1509) : PHASE 3 STUDY OF BEVACIZUMAB WITH OR WITHOUT ERLOTINIB IN UNTREATED CHINESE PATIENTS WITH ADVANCED EGFR-MUTATED NSCLC. ESMO Congress 1–20 (2019).
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