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【2020EHA大咖共话】从Venetoclax的全球III期临床研究数据Viale-A发布谈未来AML治疗格局的改变

2020年06月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是最具侵袭性和最难治疗的血液肿瘤之一，生存率较低。长久以来，以“7+3”方案（阿糖胞苷联合蒽环类药物）为标准诱导方案的AML强化疗，对于老年或不能耐受强化疗的AML患者来说耐受性很差，死亡率较高。因此，临床上迫切需要更好的，低毒、安全、有效的方案，以帮助这部分患者。在近期举行的2020年第25届欧洲血液学协会（EHA）年会期间，艾伯维公司公布了全球首个BCL-2抑制剂Venetoclax的最新III期临床研究数据（Viale-A，摘要号：LB2601），该研究证实Venetoclax联合阿扎胞苷(AZA)方案在老年及不耐受强化疗的AML患者中疗效卓越，总生存(OS)显著延长5.1个月（中位OS：14.7月 vs 9.6月，HR=0.66，P<0.001），可降低34%的死亡风险，并获得更佳的治疗反应（CR+CRi率：66.4% vs 28.3%，P<0.001) [1]。特此【肿瘤资讯】邀请到中国医学科学院血液病医院王建祥教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、南方医科大学南方医院刘启发教授围绕Viale-A研究结果进行点评并畅谈Venetoclax对未来AML治疗格局的改变。

王建祥

主任医师，教授，博导

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院所长，白血病中心主任
中国医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会前主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会前任主委

马军

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟主席
中华医学会血液学分会前任副主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会肿瘤分会副会长
CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

刘启发

主任医师、教授、博士生导师

南方医科大学血液病研究所所长、南方医院血液科主任
任亚太地区血液学会委员、中华医学会血液学分会副主任委员、中国医师协会血液医师分会常委、广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员、广东省血液肿瘤首席专家等职务

老年AML患者临床治疗现状存在紧迫且未满足的需求。

王建祥教授：对于老年、不耐受强化疗的AML患者，传统的治疗方法有哪些？临床目前还存在哪些未被满足的需求？

马军教授：20世纪70年代，阿糖胞苷联合柔红霉素，就是我们通常说的“7+3”方案，作为AML强化疗的诱导方案，至今已沿用了将近50年。对于预后良好的患者以及大部分可耐受化疗的老年患者，该方案治疗的缓解率可达到78%以上，其他常被作为诱导化疗方案的还包括IA方案、DA方案等，患者一旦获得缓解，再进行大剂量阿糖胞苷的巩固治疗，之后可根据患者的预后情况（中等或不良）及经济条件考虑造血干细胞移植治疗。但是，近年来随着社会老龄化加快，AML又以老年患者居多，尤其是70～90岁的老年人，不管是原发AML还是继发于MDS的AML，这些患者往往合并较多的疾病，如糖尿病、冠心病，或其他肝肾功能异常等。在这种情况下，如患者再接受“7+3”方案治疗，死亡率会相当高，或者采用去甲基化类药物如地西他滨联合小剂量阿糖胞苷这样的低强度方案，以降低患者的死亡率，但患者的生存期仍然很短（约6～10个月）。因此，对于老年AML患者，尤其是不能耐受强化疗的老年患者，“7+3”方案可能不适用，临床上迫切需要寻求更好的低毒、安全、有效的方案。

Venetoclax联合AZA方案开启AML治疗新格局，显著延长一线不耐受化疗AML患者生存，缓解迅速且持续时间长，明显提高患者生活质量。

王建祥教授：6月14日，本届EHA年会口头发言专场报道了Viale-A的研究数据^[1]。这是一项Venetoclax联合AZA的3期、随机对照的临床研究，试验组：Venetoclax+ AZA，对照组：AZA +安慰剂。研究的主要终点是总生存（OS），结果展示了非常好的疗效，OS显著延长5.1个月。Venetoclax+ AZA组中位OS对比AZA +安慰剂组中位OS达到了14.7个月对比9.6个月（HR=0.66，P＜0.001）。从复合完全缓解率看，包括CR和CRi率，试验组是66.4%，对照组28.3%，P＜0.001，可见试验组方案起效迅速，且持续时间长。该研究证实了Venetoclax能够显著改善一线不耐受强烈化疗患者的近期疗效和远期疗效。同时，治疗获缓解后，患者对输血的依赖减少，生活质量得到明显提高。

那么，请两位教授谈谈，该项研究针对一线不耐受强化疗的AML患者的治疗带来了什么样的临床意义？是否能满足当前这部分患者的治疗需求呢？

马军教授：本届EHA会期间公布的Viale-A研究数据是AML治疗史上的一个重大突破，OS和PFS都表现出明显获益，优秀的结果引起国际瞩目。对于老年AML患者，Venetoclax联合AZA是一个非常好的治疗方案，疗效显著。以Venetoclax为代表的新型靶向治疗将会开启AML的治疗新格局，与AZA联合或与其他新药如IDH抑制剂联合都表现出很具潜力的疗效。通过联合两个靶向治疗可获得更强的治疗效果，甚至使患者达到长期生存。

刘启发教授：整体而言，老年AML患者特别是75岁以上患者，不管是从患者体能状态（PS）评分还是合并症指数（CCI)来说，大部分患者都不能耐受强化疗，并且还有相当一部分合并基础疾病如糖尿病，或严重感染的年轻患者（65岁以下），同样也不适合强化疗。对于这部分患者，既往研究中我们确实观察到Venetoclax能使这部分患者OS延长。举例来说，在我参与过的Venetoclax的临床试验中，有1例患者接受了8个周期的治疗，获得部分缓解（PR），达到了一个较长时间的带瘤生存状态，到目前已将近2年。所以， Venetoclax确实能显著延长老年或不耐受强化疗AML患者的整体生存。

Venetoclax在桥接移植、维持治疗及未来更广泛的联合治疗的探索中应用前景广阔

王建祥教授：请谈谈未来以Venetoclax为代表的靶向治疗在AML治疗中的发展方向及应用前景。

刘启发教授：Venetoclax除了提高老年、不耐受强化疗患者的整体生存，还可作为移植前桥接，使这部分不适合移植的患者转变成适合移植的患者，最终能通过造血干细胞移植获益。从我们中心目前的应用数据显示，对于不相合移植的患者，其中约有80%可通过Venetoclax前期治疗，使这类患者获得移植机会，因此可以说Venetoclax在移植桥接方面也发挥了很大的作用。

马军教授：非常同意刘教授的观点，患者可通过BCL-2抑制剂Venetoclax治疗获得缓解后桥接移植，进而提高移植成功率，延长患者生存。对于不能接受移植治疗的患者，可以考虑Venetoclax联合靶向药物或其他方案进行维持治疗，但后续需要开展更多研究，获得循证医学证据或真实世界证据进行验证。Venetoclax是一个新型的针对AML、淋巴瘤及骨髓增生异常综合症（MDS）的优异的靶向治疗药物。目前，Venetoclax在中国刚刚报批，获批上市后希望未来会开展更多的真实世界研究，以探索更有效的Venetoclax联合方案。如本次EHA报道的Venetoclax联合阿扎胞苷，另外还可以联合其他化疗或靶向药物，如IDH抑制剂、FLT3抑制剂、CD33单抗、西达本胺、地西他滨或联合米托恩醌、高三尖杉酯碱，甚至可以尝试联合免疫调节剂等，这些都是未来的研究方向。

总之，Venetoclax在AML（尤其是老年、不耐受强化疗的AML）治疗中起效迅速，患者获得深度缓解，总体生存显著延长且耐受性良好。同时，Venetoclax在淋巴瘤、MDS等血液肿瘤治疗中的应用前景也非常广阔。我们期待Venetoclax上市后可以展开更多研究，提供真实世界及循证医学证据，使更多的血液肿瘤患者受益。

参考文献

[1] A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY OF VENETOCLAX WITH AZACITIDINE VS AZACITIDINE IN TREATMENT-NAÏVE PATIENTS WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA INELIGIBLE FOR INTENSIVE THERAPY-VIALE-A. The 25th EHA Annual Congress. Abstract #LB2601

责任编辑：Amiee
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