2020年5月29日，肿瘤界年度盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会大幕开启，受新冠疫情影响，本届年会以线上形式举办。在血液肿瘤领域，ENDURANCE (E1A11) III期临床试验入选本次ASCO全体大会（Plenary Session）的重磅LBA研究，并由梅奥诊所血液科的Shaji Kumar教授报告。ENDURANCE (E1A11)是开放标签III期临床试验，针对新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，对比卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）三联疗法和当前MM的标准三联疗法硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）的效果。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授对该研究结果及其所带来的临床与科研启示进行了详细解读，详情如下。
主任医师，博士生导师
中国医学科学院血液病医院 淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐血带血造血细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会 成员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会 主任委员
中国骨髓瘤研究联盟创始人、主席
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟 副主席
在国内外重要专业杂志上发表论著350余篇，综述100余篇，其中在包括NEJM、Lancet Oncology、JCI、Blood、Leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica等杂志发表论文90余篇，致力多发性骨髓瘤诊疗与研究体系的建立、应用与推广，提出同时靶向骨髓瘤细胞与骨髓微环境的MM治疗策略
新诊断MM的治疗现状及未满足的临床需求
邱录贵教授：近十几年来， MM治疗取得了长足的进展。在欧美国家，以参与临床试验进行规范化临床研究的MM患者为对象统计，中位生存期（OS）达到8～10年。中国在这方面也取得了很大进步。我中心真实世界研究显示，90年代MM中位OS大概27个月。2003年至2007年我中心进行的前瞻性队列研究，以沙利度胺为基础的01方案纳入了400多例患者，治疗结果显示总体中位OS达到48～50个月，其中138例患者完成了整体治疗，中位OS达到58个月。02方案是一个对比沙利度胺为基础的治疗方案与硼替佐米为基础的治疗方案的前瞻性非随机队列研究。截至2015年，共纳入800多例患者，总体的中位OS超过5年。沙利度胺组中位OS与01方案相近，约48个月左右，硼替佐米组中位OS达到66个月。2015年至2019年我中心开展了前瞻性队列研究03方案，目前数据尚在总结中。03方案的特点在于根据预后进行的分层治疗，我们初步总结的高危组患者结果显示，高危组患者采用03方案后中位无进展期（PFS）可达到28个月，中位OS约48个月。移植对于高危组患者疗效尤为重要，移植后高危患者中位PFS可达48个月以上，中位OS尚未达到。未进行移植的高危患者数据低于移植组。
当前MM的一线治疗的总体原则：在西方国家，首先会将患者分为合适移植或不合适移植，而当前国内移植开展总体比例较低，因此在临床实践中会将患者分为计划移植或不计划移植两大类。两类患者诱导治疗均选用以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松为基础的治疗方案，优先推荐VRD为基础的方案作为诱导治疗。对于老年患者则需要评估体能状态是否耐受三药联合的诱导治疗。对于75岁以下体能状态良好的患者，可选用三药联合标准剂量或减量治疗。对于体能状态较差的unfit患者，则选用减量三药或两药治疗，一般状况改善后调整为三药治疗。对于不计划移植的患者，诱导治疗后序贯巩固治疗，总体疗程一般为9～12个疗程，治疗时长约9~12个月，达到深度缓解后进入维持治疗阶段。对于计划移植的患者，在3～4个疗程诱导治疗后进行自体造血干细胞移植（ASCT）。对于高危患者和第一次ASCT治疗后未达到很好的部分缓解（VGPR）及以上的患者，可考虑行二次ASCT。因此，我中心目前推荐干细胞采集过程中尽可能采集到足以进行两次ASCT的干细胞总量。对于中低危患者或一线治疗后达深度缓解的患者，可将另一份自体造血干细胞用于复发后的挽救治疗。这是我中心当前对于MM的基本治疗策略，通过诱导巩固或ASCT获得深度缓解，通过维持治疗获得疾病持续控制的目的。
对于当前尚未满足的治疗需求，我认为在于不同预后分层患者整体生存仍有明显差异。对于低危患者如RISS分期I期患者，采用新药为基础的治疗方案，总体OS可超过10年。这部分患者我们治疗的重点在于提高患者生存质量和减少第二肿瘤的发生，如诱导巩固治疗阶段尽可能不适用烷化剂为基础的治疗。在当前标准治疗下，中危组患者总体OS为6～8年，这部分患者在当前新药加ASCT的标准治疗中获益很大。对于高危特别是极高危患者，比如RISS分期III期，携带两个以上高危遗传学异常即双打击或三打击，原发性浆细胞白血病或合并软组织侵犯的患者，当前疗效尚不理想，采用标准治疗后总体OS只有2～3年，一般高危组为3年左右，极高危组为2年左右。
深入剖析ENDURANCE研究结果
邱录贵教授：本次ASCO会议上Shaji Kumar教授报告了他牵头的III期临床试验ENDURANCE研究结果。Shaji Kumar教授等前期开展了一项II期临床试验，比较KRD和VRD治疗新诊断MM的疗效，结果发现KRD治疗MM较VRD有明显的无进展生存（PFS）优势，尤其对高危组的患者，即按照SMART3.0标准定义的伴t（14；16）、t（14；20）、P53或17P-的患者。另外，基因表达谱分析后也显示，在有高危基因表达的患者中，KRD方案也显示出比较好的优势。因此，在SMART3.0及其后的SMART3.0 off-study研究中，对于高危组患者的诱导治疗和巩固治疗、移植患者的移植前诱导治疗、移植后巩固治疗，都适当调整剂量后优先选择KRD方案。在维持治疗中，对于不能耐受的患者，选择硼替佐米联合那度胺进行治疗；对于能够耐受的患者，选择卡非佐米联合来那度胺进行治疗。因此，ENDURANCE研究的目的是通过III期前瞻性多中心临床研究探讨KRD方案是否是真的优于VRD方案，能否取代VRD作为标准一线治疗方案。
前瞻性随机对照ENDURANCE研究共入组1087例患者，按照1:1，VRD组542例，KRD组543例。在诱导巩固治疗阶段，KRD方案中，卡非佐米剂量为36 mg/m² 第1、2、8、9、15、16天，来那度胺为25mg d1-21，地塞米松为40mg每周一次，每4周为一疗程，共行36周即9个疗程的治疗。VRD方案中，硼替佐米剂量为1.3 mg/m²第1、4、8 、11 天，来那度胺为25mg d1-21，地塞米松为40mg每周一次，每3周为一疗程，共行36周即12个疗程的治疗。诱导巩固治疗结束后再随机分为两组，一组以来那度胺维持治疗直到疾病进展，另一组做固定周期维持治疗，最长维持2年。然而，在ENDURANCE研究中，按照SMART3.0分类标准，排除了t（14；16）、t（14；20）、P53和17P-等遗传学异常及原发性浆细胞白血病等高危组患者，因此正好排除了II期临床试验中显示的最可能从卡非佐米方案治疗获益的人群，而入组了低中危且不进行自体造血干细胞移植的患者。入组患者的中位年龄为65岁。结果显示，无论从近期的治疗反应（即总体治疗反应[ORR]和完全缓解[CR]率）以及远期治疗反应（如中位PFS），KRD和VRD两组之间均未显示出差异。因此，KRD治疗新诊断MM的疗效不劣于VRD。
从安全性来看，两组的总体毒副反应发生率无显著性差异，但3级及以上的不良反应种类有所不同。卡非佐米组心脏、肺脏和肾脏的不良反应发生率为16%，显著高于硼替佐米组的5%。而硼替佐米组外周神经炎的发生率达8%，显著高于卡非佐米组的1%。
那么，如何解读ENDURANCE研究的结果呢？首先，解读任何II期临床试验结果时需慎重。II期临床试验结果都需要进行III期大规模前瞻性多中心临床研究证实其可靠性。从ENDURANCE研究结果来看，至少在低中危组MM当中，KRD方案并没有超越VRD方案。VRD方案临床用药时间较长，经验比较丰富，严重毒副反应发生率相对更低。因此，对这类患者而言，VRD仍然是标准治疗方案。但在ENDURANCE研究中，正好排除了在II期临床试验当中所证实的卡非佐米治疗具有优越性的人群，也就是高危遗传学异常的人群。如果把这个人群纳入进去，结果是不是就不一样了呢？现在还无法回答。为了进一步确定卡非佐米在高危遗传学异常患者中的治疗优势，有必要开展专门针对高危人群的III期临床试验来比较KRD和VRD的疗效。
其次，存在所谓的“天花板现象”，在不同疾病的一线治疗中可能都存在这种现象，也就是当一个比较好的治疗方案疗效达到一定程度以后，同样作用机制、甚至不同作用机制的药物要超越这个所谓的标准方案是比较困难的。比如，在弥漫大B细胞淋巴瘤中，目前R-CHOP方案至少是非高危患者的标准治疗方案。过去在R-CHOP方案的基础上联合新药治疗的几个大型III期临床试验均以失败告终。但在II期临床试验中，在R-CHOP基础上联合第三个新药“X”，不管是伊布替尼，还是来那度胺，亦或是硼替佐米，都是阳性结果，但是在III期临床试验中都没有得到验证。因为R-CHOP对低中危的患者已经达到了很好的疗效，而对这个异质性很大的疾病来说，如果不进一步进行预后分组，则可能很难在原来这个已经取得了很好疗效的方案基础上得到显著改善。VRD一线治疗MM的疗效也存在这个现象。VRD方案在MM一线治疗中，无论是年轻患者还是老年患者，其有效率都超过90%。VRD方案一线治疗无效的往往都是极高危或年龄太大不能耐受治疗的患者。
卡非佐米作为和硼替佐米作用机制一类的药物，都是蛋白酶体抑制剂，虽然结构有所不同，作用靶点选择性不同，半衰期变短，其主要作用靶点是β5亚单位蛋白酶体，另外就对免疫球蛋白酶体主要作用于L酶体，对β1几乎不作用。因此，卡非佐米外周神经毒性作用比较低，可能与其靶向β1亚单位作用弱相关。但总体来说卡非佐米和硼替佐米的作用机制基本是一样的，只是在结构上做了一些改进。卡非佐米要达到甚至超过90%，在这个改进的空间非常小的情况下，要取得优势，我们在设计临床试验的时候，就需要考虑这个情况。另外一个原因是，在II期临床试验中KRD的优势主要表现在高危患者，而ENDURANCE研究正好排除了这类人群，所以这个结果也在意料之中。
ENDURANCE研究所带来的科研与临床启示
邱录贵教授：这个临床研究结果首先提示，对于低中危患者，无论是年轻患者移植前的诱导治疗，还是非移植患者的诱导和巩固治疗，VRD都是一个非常有效且总体耐受性良好的方案，因此是标准的一线治疗方案，在这方面KRD方案疗效并未优于它。
其次，该研究纳入的是低中危患者，而II期临床研究显示KRD方案在高危患者中有治疗优势。而高危患者正好是目前临床上未满足需求的人群。因此，有必要开展专门针对高危人群的前瞻性随机对照临床试验，来进一步证实KRD方案是否优于VRD。因此，除了整体治疗以外，临床上越来越需要进入预后分层的治疗模式，对高危尤其是极高危患者，除了改进诱导治疗措施以外，比如在VRD方案基础上，再联合第四个药物如daratumumab（简称DARA）或BCMA抗体类药物等。目前来看，对于高危患者来说，自体造血干细胞移植作为诱导以后的强化治疗仍不足够，虽然两次自体造血干细胞移植能够改进这部分患者疗效。在这部分患者中的年轻极高危患者，可考虑一线行异基因造血干细胞移植或BCMA或CD38靶向治疗或CAR-T细胞治疗。对此类极高危、高度选择的人群，通过这些措施来改进疗效，一线治疗通过很强的治疗或许能够获得治愈。因此，未来需要在整体治疗基础上进入预后分层的治疗。
第三，在药物选择上，虽然ENDURANCE研究证明KRD方案在低中危患者的疗效并不优于VRD方案，但在临床上有部分人群可能并不是适合硼替佐米治疗。比如，部分患者在诊断时就有外周神经炎表现，此类患者如果换用卡非佐米为基础的方案，其耐受性可能会更好。还有部分患者虽然刚诊断时无应用硼替佐米的禁忌证，但应用硼替佐米治疗以后出现了明显的外周神经炎表现，此类患者也可以换用卡非佐米为基础的方案。硼替佐米的优势在于心脏毒性、肾脏毒性低，因此，对于有心脏疾病及肾脏疾病基础的患者，可优先选择硼替佐米为基础的方案。不同药物的疗效及耐受性也不同，临床上需要进行根据患者的具体情况进行选择。硼替佐米用法改为皮下注射以后，其外周神经炎的发生率明显降低，但仍有将近30%的患者发生外周神经炎，其中有5%～10%的3级及以上外周神经炎。我们在上千例患者中应用硼替佐米后还发现了一些非常罕见的中枢神经性系统毒副作用，包括抗利尿激素综合征、中枢性高热等，临床上也需要注意这类不良反应。相比之下，卡非佐米的主要毒副作用是心脏毒性，尤其是日本的结果显示卡非佐米在亚洲人群的心脏毒性可能要高于西方人群。因此，我们在临床工作当中需要了解更多，才能为患者做出最恰当的治疗选择。
Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone(KRd) versus bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (VRd) for initialtherapy of newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): Results of ENDURANCE(E1A11) phase III trial. 2020ASCO LBA3
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