2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会落下帷幕已多日，然而它带给我们的学术冲击却是余波未尽。BEACON CRC研究自2019年公布初步结果以来，其靶向联合方案治疗BRAF突变肠癌的去化疗模式就受到业界的关注，并因此改变了国内外指南的推荐。本次大会上，MD安德森癌症中心的Scott Kopetz教授口头报告了BEACON CRC研究总生存的更新结果。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院的王晰程教授与Scott Kopetz网络连线，两位教授从BEACON研究本身到晚期结直肠癌诊疗中的一些热点问题进行了深入探讨。
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
CSCO青年专家委员会 委员（翻译小组组长）
中国抗癌协会大肠癌专委会 遗传学组委员
中国抗癌协会大肠癌专委会 内科学组委员
《Annals of Oncology》中文版编委
主要从事消化系统肿瘤的综合治疗和内镜下诊断治疗。参与多项国际国内多中心临床研究，获国自然基金1项，在国内外学术期刊发表了文章30余篇。
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心 胃肠道肿瘤内科
美国内科医师协会会员（FACP）
王晰程教授：从2019 ESMO到2020 ASCO-GI和2020 ASCO，我们都非常关注BEACON研究，能否请您评价一下该研究以及该研究结果能否改变BRAF突变晚期结直肠癌患者的现有临床治疗实践？
Scott Kopetz教授：众所周知，BEACON研究是一项国际化研究，纳入的是BRAF V600E突变晚期结直肠癌患者，曾接受过一线或二线治疗。患者随机分入对照组FOLFIRI+西妥昔单抗（EGFR抑制剂）或两个干预组Encorafenib（BRAF抑制剂）+Binimetinib（MEK抑制剂）+西妥昔单抗组和Encorafenib+西妥昔单抗组。BEACON研究结果为阳性，满足了其主要研究终点和次要研究终点，即三靶向药治疗组患者总生存优于对照组，两靶向药治疗组患者总生存优于对照组，2020 ASCO上报告的是总生存的更新数据。BEACON研究表明，三药和两药治疗均可将患者的总生存延长至 9.3个月，对照组只有 5.9 个月，其风险比为0.61，具有显著的统计学意义，此外三药组和两药组的治疗缓解率分别为27%和20%，较对照组的2%显著增加。上述数据充分表明，三药和两药靶向联合治疗对总生存的改善非常突出，综合而言两药联合方案更优，因此两药方案Encorafenib+西妥昔单抗获美国FDA批准，现已成为BRAF突变晚期结直肠患者新的标准治疗。
王晰程教授：您刚才谈到两药靶向治疗获得了FDA批准，我比较好奇为什么三药治疗没有获批，因为三药和两药治疗的PFS虽然相似，但客观缓解率则是三药组合的27%更优，在某些特殊情况下，比如转化治疗时也许三药治疗是否会更优于两药治疗呢?
Scott Kopetz教授：客观缓解率是BEACON研究的一项次要终点，而BEACON研究主要目标是明确三药或两药方案对总生存的改善，两药方案无论是总生存还是无进展生存获益均与三药相似。您的说法具有合理性，因为对于部分亚组患者，三药方案的治疗效果可能会更高，两个治疗组客观缓解率的不同就说明了这个问题。我们进行了一些计划外post hoc的亚组分析，结果显示，PS评分1、更多器官受累、更高C反应蛋白水平、原发肿瘤未切除的患者似乎在三药治疗中获益更多。所以我个人认为，现在的问题是哪些患者可以从加入MEK抑制剂治疗中获益更多，也就是说未来需要进一步研究明确细化出可以从三靶向治疗中获益的患者。
王晰程教授：NCCN指南2019版中关于BRAF突变晚期结直肠癌治疗中原本有三个治疗方案可供选择，但是现在将VIC方案（伊立替康+BRAF抑制剂+EGFR抗体）去除了，您能解释一下是什么原因吗？
Scott Kopetz教授：是的，目前NCCN指南只纳入了Encorafenib+西妥昔单抗方案，因为FDA批准了该方案用于BRAF突变晚期结直肠癌患者的治疗，所以将未经FDA批准的方案均剔除，因此目前NCCN指南只推荐Encorafenib+西妥昔单抗方案用于治疗BRAF突变晚期结直肠癌。
王晰程教授：根据TRIBE2研究，对于BRAF突变晚期结直肠癌患者，通常我们优选一线使用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗作为一线治疗，但当进入二线治疗时，您认为是应当再引入FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案还是直接转换为靶向治疗呢？
Scott Kopetz教授：我个人认为，在这种情况下，更应转入靶向治疗，较早采用靶向治疗可能会更有实践意义，因为FOLFOXIRI方案进展的疾病，再行化疗疗效有限。根据ASCO-GI以及ASCO上报道的TRIBE研究结果，我们知道BRAF突变肿瘤对FOLFOXIRI方案较其他肿瘤更为敏感，提示侵袭性肿瘤可能需要更为强烈的细胞毒化疗方案治疗。但对TRIBE2研究进一步分析和meta分析时发现，BRAF突变并不是三药细胞毒方案治疗疗效的分子预测标志，这并不是说BRAF晚期突变结直肠癌不需进行三药细胞毒方案治疗，相反BRAF晚期突变结直肠癌应更多采用三药细胞毒方案治疗，因为现有数据显示，所有患者都可可能更多从三药细胞毒方案的治疗中获益。总体而言，现有数据显示BRAF突变晚期结直肠癌和三药细胞毒方案疗效之间并无特殊的因果关系。
王晰程教授：您认为有没有可能将靶向治疗组合作为BRAF突变晚期结直肠癌的一线治疗选择？
Scott Kopetz教授：这是个很有意思的问题，我们现在也正在探索这方面的内容，如Ⅱ期ANCHOR-CRC研究正在探索三种靶向药物联合一线治疗BRAF突变晚期结直肠癌。我个人认为现在的问题是什么样的组合才是最佳的一线治疗组合，在我们已经建立的双药Encorafenib+西妥昔单抗的基础上，添加新的靶向治疗或是化学治疗组成新的一线治疗方案会更加容易，因为Encorafenib+西妥昔单抗方案是一个兼容性非常好的组合，因此化疗与靶向治疗的联合作为一线治疗也是研究的热点。
王晰程教授：通常微卫星稳定，尤其是BRAF突变的结直肠癌，免疫治疗无效。之前日本学者报道的REGONIVO方案似乎对MSS型患者显示了一定的疗效，我尝试使用该类方案治疗了3例BRAF突变患者，但没有看到治疗反应。您认为免疫治疗对BRAF突变且微卫星稳定的患者有没有可能有治疗作用？
Scott Kopetz教授：REGONIVO研究数据需要更大规模的研究证实，但我个人认为，似乎可能某些患者可从中获益。你的问题涉及一个很有趣的内容，有数据显示BRAF突变微卫星稳定结直肠癌与微卫星不稳定肿瘤的免疫浸润不完全相同，但这类肿瘤也不像其他微卫星稳定非BRAF突变肿瘤那样完全免疫荒漠，所以这类肿瘤的生物学行为介于冷热肿瘤之间的灰色地带，因此有可能通过更新的免疫联合治疗取得一定的治疗获益。目前有许多关于BRAF突变晚期结直肠癌免疫治疗的研究正在进行，如曲美替尼与PD-L1抗体联合治疗的研究结果将于今年晚些时间报道，我们正在开展Encorafenib+西妥昔单抗+度伐利尤单抗治疗的研究。总之，目前有相当多研究正在探索靶向与免疫治疗联合治疗微卫星稳定BRAF突变结直肠癌。
王晰程教授：临床前研究显示，采用高剂量维生素C治疗可抑制BRAF突变或KRAS突变肠癌细胞株增殖。您是否有对BRAF突变结直肠癌患者使用高剂量维生素C治疗的经验？
Scott Kopetz教授：我们并没有太多这方面的经验，但我听说曾有患者尝试了以此为基础的治疗。目前这种治疗仍未被证实明确有效。您在这方面有什么经验吗？
王晰程教授：我的确尝试使用过一例患者行高剂量维生素C治疗，不过是与MEK抑制剂以及PD-1抗体联合使用，似乎有一些治疗反应，CEA由100降至50，但治疗反应持续时间很短，不足3个月。目前关于高剂量维生素C治疗的研究很多。
王晰程教授：2年前中国医生还较少对晚期结直肠癌患者使用FOLFOXIRI三药方案化疗，主要是担心治疗毒性。但自从近几年ASCO和ESMO公布了FOLFOXIRI治疗数据后，越来越多医生开始使用FOLFOXIRI三药方案。对于晚期结直肠癌患者，尤其是在BRAF突变型患者中，通常您会选择哪些患者使用FOLFOXIRI三药方案？毕竟还是存在毒性与获益相平衡的问题。
Scott Kopetz教授：我们的情况和你们相同，2年前很少医生会采用FOLFOXIRI三药方案治疗，同样是因为担心治疗毒性的问题，但现在有较多的医生开始使用该方案进行治疗。FOLFOXIRI三药方案研究中的人群主要是右半肠癌、RAS突变患者，所以我个人在工作中更倾向于给这类患者使用FOLFOXIRI三药方案，尤其当患者肿瘤较大、有症状或非常担心疾病侵犯程度或是短期预后较差或是有较多肝转移时会更倾向于采用三药方案化疗。当然年龄是必须要考虑的因素，年轻患者能很好地耐受治疗并发症，所以会较多考虑使用三药方案。
王晰程教授：我发现东西方的结直肠癌患者有很多不同。文献显示。西方BRAF突变患者中MSI-H的发生率非常高，可达30%~40%。但在中国我们自已的研究中，BRAF突变晚期患者的MSI-H发生率大约只有8%。请问Kopetz教授，对于西方Ⅳ期BRAF突变患者，MSI-H的比例真的有如此之高吗？
Scott Kopetz教授：我们看到的MSI-H患者比例在15%~20%，没有30%那么高，正如你刚才提到的，这可能有分期偏倚的原因，因为在早期结直肠癌中有更多患者为MSI-H伴BRAF突变，但在Ⅳ期结直肠癌中则相对较少。这个观察很有趣，理解这其中暗藏的关联同样有趣。显然，在西方部分MSI-H是与过甲基化表型有关，而BRAF突变患者几乎100%为过甲基化表型，这一点是否同样适用于中国患者呢？可能中国BRAF突变结直肠癌过甲基化表型的患者比例会更低一些，相应的MLH1过甲基化就会较低，所以MSI-H比例相应的也会比较低。
王晰程教授：对于BRAF突变患者伴有MSI-H的，我个人认为那么也许对于此类患者我们应当更优先选择免疫治疗，而不是靶向治疗。尤其是KEYNOTE-177研究数据显示一线免疫治疗有更长的治疗反应和持续应答时间。您认为未来有没有可能对这类患者采用BRAF抑制剂联合免疫治疗？
Scott Kopetz教授：这绝对是大家感兴趣的领域，但需要大型研究明确单独PD-1抑制剂治疗与PD-1抑制剂+靶向药物治疗的疗效区别。最近有研究显示，部分MSI-H患者接受PD-1抑制剂治疗时会发生快速进展，尽管研究显示了很好曲线的拖尾效应和较长的治疗反应持续时间，提示有明确获益。但问题是如何避免部分患者在治疗之初的快速进展，这一点很重要，我个人认为要减少曲线初始的下降速率，同时还要尽量抬高曲线尾端，而联合治疗可能会达成这种目的。
王晰程教授：下面我们来讨论一些局部进展期结直肠癌的问题。2020 ASCO会议上，IDEA研究报告了其总生存的最终分析数据。这项研究已经显示，高危Ⅲ期患者接受3个月的CAPEOX方案足矣。您认为IDEA研究结果会让你从使用6个月的FOLFOX方案转换为3个月的CAPEOX方案进行治疗吗？
Scott Kopetz教授：首先我个人很希望这种治疗方案的转换，我在过去2年的临床实践中已经开始使用CAPEOX方案，而以往我们的传统是使用FOLFOX方案。方案明确后，接下来就是关于治疗持续时间问题。我认为一定会有所改变，只是可能会比较缓慢，因为一直无法明确确定多出来的3个月治疗对生存究竟有多少影响，这可能是改变临床实践最困难的地方。但我个人希望，低危患者都应该进行3个月的治疗，即使是高危患者，我们也要认真思考，多出来的3个月治疗是否有必要，因为治疗带来的毒性不仅仅是神经毒性，还会引起门脉高压，这是由于奥沙利铂引起肝窦受损所致，人们对这一毒性的认识并不充分，门脉高压是潜在的长期不良反应。我们有些患者可以因为门脉高压并发症而死亡，多发生于治疗完成的1或2年后，所以6个月的奥沙利铂治疗可能会引起更高比率的不良反应，这也是为什么在情况允许时应转为3个月治疗的原因。
王晰程教授：术后您会监测患者的ctDNA吗？是否会因为ctDNA的变化而影响治疗决定，譬如3个月或是6个月的治疗？
Scott Kopetz教授：我们很希望能够这样做，但其应用存在一定困难，因为化疗后可抑制ctDNA水平，所以如果想明确是否还有微小残留疾病，需要1个月的洗脱期后重新检测ctDNA。所以，我不确定，在辅助化疗期间检测ctDNA是否足以帮助医生做出正确的治疗决定。不过这是很有潜力的一种应用，只是目前尚不成熟。
【摘要4001】 BEACON CRC 研究：Encorafenib联合西妥昔单抗±Binimetinib可显著改善既往接受过治疗的BRAF V600E 转移性结直肠癌患者生存
Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF V600E metastatic colorectal cancer: Updated survival results from a randomized, three-arm, phase III study versus choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab (BEACON CRC)
BEACON CRC是一项随机Ⅲ期临床研究，旨在评估Encorafenib（ENCO）+ Binimetinib（BINI）+西妥昔单抗（CETUX）和ENCO + 西妥昔单抗对比伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI +西妥昔单抗对于1~2线治疗失败的BRAF V600E转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床疗效。主要研究终点是总生存（OS）和客观缓解率（ORR）。中期分析结果显示，相比于伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗，另外两种治疗方式可以显著改善患者的OS和ORR。本研究对该项临床试验的最新数据更新进行报道。
研究结果显示，接受三联、两联治疗的患者分别有224和220例，对照组患者为221例。三联治疗组患者的中位OS为9.3个月（95%CI：8.2~10.8个月），而对照组仅为5.9个月（95%CI：5.1~7.1个月）（HR=0.60）。接受两联治疗患者的中位OS为9.3个月（95%CI：8.0~11.3），与对照组相比的HR为0.61（0.48~0.77）。三联、两联以及对照组患者的ORR分别为26.8%（95%CI：21.1%~33.1%）、19.5%（95%CI：14.5%~25.4%）和1.8%（95%CI：0.5%~4.6%）。回顾性亚组分析显示，某些患者可能从三联疗法中获益比两联疗法更多。在所有亚组中，三联和两联治疗组患者的OS均优于对照组，不良事件发生情况与先前报道一致。三联、两联治疗和对照组患者的≥3级不良事件发生率分别为65.8%、57.4%和64.2%。
总体而言，BEACON CRC研究数据更新显示，与标准化疗相比，Encorafenib +西妥昔单抗联合或不联合Binimetinib均可改善之前接受过治疗的BRAF V600E mCRC患者的OS和ORR。
排版编辑：Linda
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