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吴一龙教授：MET通路的探索苦尽甘来，治疗成果终迎光明

2021年04月01日

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）领域的MET通路异常类型、检测和治疗等方面的研究进展突飞猛进。今年，众多治疗药物的突出成果更是将MET研究领域推向高潮，为此，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次为MET突变设立临床科学研讨会专场——MET Mutations: The Meat of the Matter。MET通路异常对临床诊疗具有怎样的指导意义？ASCO大会上有哪些研究进展值得关注？未来的研究热点是什么？【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院吴一龙教授，对MET通路的研究现状和治疗进展进行深入解读。

吴一龙

肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

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MET通路异常分为14外显子跳跃突变、扩增和过表达，相关领域仍需深入探索

吴一龙教授：肺癌的精准诊疗正在向前推进，在推进的过程中，我们需要不断地发现肺癌的分子机制改变，通过这类改变来设计相应的精准治疗策略。MET通路异常就是在这过程中不断深化不断发现的，截至目前，具有临床意义的MET通路异常主要有三种，第一种是MET 14外显子跳跃突变，第二种是MET扩增，第三种是MET过表达。该如何理解这三者之间的关系，以及如何解读它们的临床意义，依旧需要做非常多的探索。

MET通路异常的检测方式优化将有助于提高检出率，临床意义重大

吴一龙教授：上述MET通路的三种异常，第一种异常是突变，现在对于突变最好的检测方法就是聚合酶链式反应（PCR）或者二代测序（NGS）的方法。MET 14外显子跳跃突变有其自身的特点，突变处在比较特别的空间里面，因此NGS检测比起其他方法要更好一些。第二种异常是扩增，NGS同样可以用来检测扩增，但是依旧存在疑问，NGS检测出来的扩增是不是代表真正的扩增？最近有一些研究采用NGS的方法来做检测，但是实际检测的效个种界值才有临床意义？所以，对于扩增现在还是主张采用免疫荧光原位杂交（FISH）的方法。第三种异常是过表达，过表达的检测方法非常简单，采用免疫组化的方法即可。

临床上，MET 14外显子跳跃突变的发生率并不是很高，今年ASCO大会上报道了一项研究，对600多例NSCLC患者进行检测，发生率约为2.5%。中国大陆，包括广东省肺癌研究所也报道过MET 14外显子跳跃突变发生率，没有那么高，但中国香港和中国台湾的报道结果又比ASCO报道的结果高一些。总的来说，MET 14外显子跳跃突变的发生率均在5%以下，相信通过检测，可以发现2%~3%的MET 14外显子跳跃突变患者。肺癌患者是一个非常大的人群，因此能够检测出2%~3%的突变率，当然也具有临床意义。

NCCN指南和肺癌高峰论坛专家共识对于MET通路异常的推荐药物不同——循证而治方能获益最大化

吴一龙教授：MET通路已经被研究了近20年，近两年来受到越来越多的关注，但是直到今年，该领域才真正取得了重大突破，在此我们衡量重大突破的标准是看各国的监管部门是否批准临床用药。2020年3月，日本首先批准了Tepotinib，作为治疗MET 14外显子跳跃突变的MET抑制剂上市。5月，美国FDA批准了Capmatinib用于治疗MET 14外显子跳跃突变。而NCCN指南在MET通路异常的治疗药物中推荐了克唑替尼，克唑替尼最初是作为MET抑制剂来开发的，后来发现它对ALK通路的抑制作用更强所以发展为ALK抑制剂，开启了另外一个时代。我们在临床中发现，克唑替尼虽然对MET有抑制作用，但疗效并不令人满意。在没有特别有效的药物之前，NCCN指南将有一定疗效的克唑替尼列为MET抑制剂来推荐。实际上，克唑替尼作为MET抑制剂仅存在于NCCN指南的推荐，并没有得到各国监管部门的批准用于临床，所以与我们定义的MET抑制剂存在具有非常大的不同。今年国外批准了Capmatinib和Tepotinib，主要基于它们优秀的临床试验数据，它们治疗MET 14外显子跳跃突变的客观缓解率（ORR）都达到了40%以上。为什么它们和克唑替尼不同呢？主要和作用机制有关。克唑替尼是Ⅰa类MET抑制剂，而Capmatinib和Tepotinib属于Ⅰb类MET抑制剂。两类药物最大的区别在于对MET的抑制广泛程度不同，特异性也不同，所以Capmatinib和Tepotinib得到了获批。另外，要特别提到中国原创的沃利替尼，它也属于Ⅰb类MET抑制剂。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授在2019年AACR上报道了数据，在今年ASCO大会上进行了更新。沃利替尼不仅对MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者具有不错的效果，而且对于临床上罕见的肺肉瘤样癌（PSC）的疗效同样优异（PSC患者中MET 14外显子跳跃突变率可达30%以上），完全达到了治疗预期，所以我预计沃利替尼很快会在中国获批。综合来看，肺癌高峰论坛专家共识是基于监管部门的批准进行治疗推荐，而不是基于一些零散的临床数据来推荐，这就能够很好地解释为什么NCCN指南在MET通路方面的治疗推荐了克唑替尼，而肺癌高峰论坛专家共识里没有提及。

ASCO研究进展带来重要启示，未来研究可期

吴一龙教授：目前，MET通路最大的成功在于MET 14外显子跳跃突变方面。因为跳跃突变在临床上属于一种全或无的现象，也就是0或1的现象。0或1的现象在临床上比较好解决，非常明确地能知道患者是否有可治疗的靶点，所以这方面的发展特别快。在肺癌精准治疗的整个历史上，EGFR突变、ALK融合、ROS1、BRAF都是属于0或1的关系。

MET通路异常除了0或1关系的14外显子跳跃突变，还有其他不是0或1关系的异常，称为基因的扩增或者蛋白的过表达。这种量的关系的改变，在临床上的研究难度远远大于0或1。今年ASCO大会上报道的另外一项研究是针对MET扩增的研究。MET扩增可以作为EGFR-TKI的耐药机制，一代EGFR-TKI耐药之后有20%的MET扩增出现，三代EGFR-TKI耐药之后，MET扩增的比例甚至更高，达到20%~30%。对于这类获得性MET扩增的治疗策略是EGFR-TKI联合MET抑制剂。现在这方面的探索正在紧锣密鼓的进行之中，已经有3项研究取得了不错的成果，并陆续发表。其中两项是一代EGFR-TKI吉非替尼和MET抑制剂的联合使用，均由我牵头，研究结果分别发表在JCO和柳叶刀系列的杂志上。针对三代EGFR-TKI耐药的TATTON研究，探索了奥希替尼耐药之后如果出现MET扩增，是不是同样可以采用联合治疗（奥希替尼+沃利替尼）的方式，该研究已发表在Lancet Oncology上。因此这三项重要的研究提示我们，对于获得性MET扩增的耐药患者，可以采用MET抑制剂联合EGFR-TKI来克服耐药，这是未来探索的第一个方向。

未来探索的第二个方向是对于MET突变，是不是可以将MET抑制剂和免疫治疗联合使用。早期的部分研究发现，MET基因在免疫治疗中有非常重要的作用，它可以吸引淋巴细胞、白细胞等，起到白细胞趋化因子的作用，所以很多科学家和临床医生想利用这一特点，把MET抑制剂和免疫治疗联合，以增强免疫细胞在肿瘤的浸润。相关研究正在进行中，目前前景还不十分明朗。以上就是本次ASCO大会MET通路相关研究进展对于后续研究工作的启示。

当然，对一开始就只有MET扩增的患者，是否可采用MET抑制剂治疗，也是未来的重要研究方向。

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责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley