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【2020EHA大咖谈】李文瑜教授：Acalabrutinib治疗初治CLL2期研究数据显示其持久疗效和长期耐受性

2020年06月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

受疫情影响，第25届欧洲血液学年会（EHA）于2020年6月11-21日采取线上形式举行。作为全球血液领域最具影响力的大会之一，今年EHA的内容依旧精彩纷呈。阿斯利康作为全球领先的创新药研发企业，在本次大会上发布了多项新型BTK抑制剂阿卡替尼（Acalabrutinib）单药治疗B系淋巴瘤的研究数据。其中，来自俄亥俄州立大学综合癌症中心的John C Byrd教授口头报告（Oral：S163）了阿卡替尼单药治疗初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的一项2期研究结果。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院淋巴瘤科主任李文瑜教授对该研究结果进行详细的点评和解读。

李文瑜

主任医师、硕士生导师、医学博士

广东省人民医院肿瘤中心-淋巴瘤科-行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
美国血液协会会员
CACA青年委员会委员

研究背景

靶向抑制Bruton酪氨酸激酶(BTK)可以改善初治和复发难治CLL/SLL患者的预后。临床前研究表明，阿卡替尼是一种高度选择性和强效的BTK抑制剂，与其他BTKi，特别是与伊布替尼相比，脱靶效应少，安全性更高^[1]。基于两个3期试验(ELEVATE-TN和ASCEND)的良好疗效和安全性^[2,3]，阿卡替尼被FDA批准用于初治和复发难治CLL/SLL患者的治疗^[4]。本研究是阿卡替尼在有治疗指征的初治CLL患者中开展的第一个单臂2期研究(ACE-CL-001 NCT02029443)，提供了迄今为止最长的安全性和有效性的随访数据。

关键结论

中位随访53个月，阿卡替尼单药治疗初治CLL患者的2期临床研究结果仍显示出良好的安全性和有效性。

研究设计

在ACE-CL-001研究扩展阶段，入组的初治CLL/SLL患者（N=99）给予每日两次（100mg，bid，N=62）或一次（200mg，qd，N=37）阿卡替尼口服。相较于200mg QD，100mg BID口服方式的BTK占用率更高，所以全部患者根据方案修正为100 mg BID。本次分析的数据截止日期为2019年8月1日。

研究结果

患者基线特征

99例初治CLL患者（n=62 100mg BID；n=37 200mg QD）接受治疗。中位年龄64岁，47%Rai 3-4期，10% del（17p），62% IGHV未突变状态。

疗效

ORR为97%（7% CR，90% PR）；中位DOR和中位EFS未达到；48个月DOR率为97%，48个月EFS率为90%。

安全性

在中位随访53个月后，85例（86%）患者仍在接受治疗；大多数停药是由于AEs（n=6）或PD（n=3）。最常见的AE（任何级别）是腹泻（52%）、头痛（45%）、上呼吸道感染（44%）、关节痛（42%）和挫伤（42%）。所有级别及≥3级的ECIs包括感染（84%，15%）、出血事件（66%，3%）和高血压（22%，11%）；房颤（所有级别）发生率为5%。

专家点评

有研究表明阿卡替尼是一种高度选择性的BTK抑制剂，其对EGFR、TEC和ITK作用远低于伊布替尼，提示阿卡替尼安全性更高^[5]。与此ACE-CL-001研究类似的是另一项伊布替尼的PCYC-1102/1103-TN 2期研究^[6]。PCYC-1102/1103入组了32例初治CLL患者，中位年龄71岁。从最新的中位随访61.5个月的数据来看，疗效方面，研究者评估的ORR（包括PR-L）为87%，中位DOR为72.8个月。阿卡替尼的此项研究中，随访53个月后，ORR为97%，中位DOR未达到。阿卡替尼总停药率为14%，其中因AE停药发生率为6%，因PD停药率为3%。而伊布替尼总停药率为45%，因AE停药率高达19%，因PD停药率为6%。从数据上能看到阿卡替尼在疗效和安全性方面的优势，但也需要考虑这两个研究的入组患者基线差异以及随访时间的不同。在2019年ICML会议上报道了一项阿卡替尼的2期ACE-CL-208研究^[7]，共纳入了60名伊布替尼不耐受的RR CLL患者。在这些因为AE停用伊布替尼的患者中，予以阿卡替尼治疗，仅7例（12%）再次因为AE停药，其他患者AE未再次出现或者严重程度降低。中位随访23个月后，观察到ORR为72％（完全缓解率5％），未达到中位DOR。中位PFS和OS都未达到，18个月的PFS率和OS率分别为73.5%和89.7%。这些数据表明，阿卡替尼在伊布替尼不耐受的患者中耐受性良好且有效。

今年ASCO上一项纳入1040例阿卡替尼单药治疗血液肿瘤患者的安全性汇总分析^[8]，阿卡替尼的中位暴露时间为24.6个月，只有97名患者（9%）因不良事件而停药。在治疗的前6个月内最常见的AE为头痛和腹泻（大多为1级或2级）。对于心血管不良事件，大多数是低级别且很少发生。比如，任何级别和≥3级的房颤发生率分别为4.4%和1.3%。这些结果支持了阿卡替尼治疗多种B细胞恶性肿瘤（包括复发／难治性MCL和CLL）的长期安全性。

日前，阿卡替尼在中国的临床研究也在积极开展中。其中，1期的药代动力学和药效动力学临床试验正在江苏省人民医院和北京肿瘤医院陆续入组患者。针对MCL和CLL的多项3期研究也在中国多个知名血液病医院开展。我们非常期待新一代BTK抑制剂阿卡替尼在中国的表现也能和国外优异的数据保持一致，造福广大淋巴瘤患者。

参考文献

1.Byrd JC, Harrington B, O'Brien S, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):323-332. doi:10.1056/NEJMoa1509981.

2.Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2020 May 30;395(10238):1694]. Lancet. 2020;395(10232):1278-1291. doi:10.1016/S0140-6736(20)30262-2.

3.Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia [published online ahead of print, 2020 May 27]. J Clin Oncol. 2020;JCO1903355. doi:10.1200/JCO.19.03355.

4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Accessed March 26, 2020.

5.Barf T, Covey T, Izumi R, et al. Acalabrutinib (ACP-196): A Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor with a Differentiated Selectivity and In Vivo Potency Profile. J Pharmacol Exp Ther. 2017;363(2):240-252. doi:10.1124/jpet.117.242909.

6.O'Brien S, Furman RR, Coutre S, et al. Single-agent ibrutinib in treatment-naïve and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: a 5-year experience. Blood.2018;131(17):1910-1919. doi:10.1182/blood-2017-10-810044.

7.Kerry A. et al. Phase 2 Study of Acalabrutinib in Ibrutinib-Intolerant Patients With Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. ICML 2019.

8.Richter R. et al. 8. Safety of acalabrutinib (Acala) monotherapy in hematologic malignancies: Pooled analysis from clinical trials. ASCO 2020.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Koo

2020年06月27日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

谢谢老师的分享

2020年06月21日

董益忠

常州市肿瘤医院 | 肿瘤内科

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2020年06月21日

刘银凤

吉安市青原区人民医院 | 肿瘤内科

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