2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已落下帷幕，然而对于重要研究的讨论仍持续不断。本次大会，德国的Peter Reichardt口头报告了著名的SSGXVIII/AIO研究伊马替尼辅助治疗1年vs 3年的10年随访数据。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院的邱海波教授，连线Peter Reichardt教授，共同探讨并解析SSGXVIII/AIO研究的结果及其对临床实践的深远意义。
中山大学肿瘤防治中心胃外科
作为联合培养博士生留学于哈佛医学院
师从胃肠间质瘤研究世界第一人Jonathan Fletcher教授
主持国家自然基金项目等科研项目
以第一作者在Cancer Res, Carcinogenesis, Ann Surg Oncol等杂志发表了SCI论文20余篇
曾在国际胃癌大会2016做口头汇报
研究入选ASCO 2017 poster展示
CSCO翻译小组副组长并担任CSCO、BOA大会同声传译
CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员
入选CSCO 35 under 35最具潜力肿瘤医生奖
NCCN临床实践指南胃癌、NCCN临床实践指南胃肠间质瘤中文版翻译者
《肿瘤学》等杂志编委
柏林布赫Helios医院癌症中心主任
柏林布兰登肉瘤中心
肿瘤与姑息治疗科主任
邱海波教授：2020 ASCO会议上，SSGXVIII/AIO研究更新了其10年随访数据，能否请您简单介绍一下该研究的设计、结果及意义？
Peter Reichardt教授：SSGXVIII/AIO研究始于伊马替尼刚刚开始用于GIST治疗，这项研究的设计初衷不同于美国研究，美国研究中纳入的患者只需GIST肿瘤超过3cm即可，无需考虑其他因素，其研究意在确认伊马替尼的治疗作用，因此分组时分为伊马替尼治疗与无伊马替尼治疗，治疗时长定为1年。而SSGXVIII/AIO研究设计者坚信伊马替尼治疗GIST肿瘤的疗效，重点是要明确究竟多长治疗时间获益更多，所以SSGXVIII/AIO研究旨在探索高风险GIST肿瘤患者治疗1年还是3年更恰当。按照当时的风险划分标准，SSGXVIII/AIO研究纳入的高风险患者需肿瘤超过10cm，或有丝分裂数超过10，或肿瘤超过5cm同时有丝分裂数超过5。
该研究第一次分析时，中位随访时间近5年，数据显示3年伊马替尼辅助治疗可明显减少复发，总生存更优。该研究首次显示，酪氨酸激酶抑制剂作为GIST肿瘤辅助治疗可延长总生存，因此该数据甫一问世就引起轰动。但人们对该结果仍有存疑，认为无复发生存改善是由于更长时间的伊马替尼使用所致，如果随访时间更长，无复发生存优势将逐渐丧失，曲线会再度融合，总生存改善也存在同种可能。因此SSGXVIII/AIO研究者在几年后再次发表更新数据时决定延长随访时间至10年，这个10年不是中位10年，而是最后一位入组患者随访也达到10年，为此还重新修改研究方案并与患者重新签订知情同意。
2020 ASCO会议上更新了10年随访结果，这是目前GIST肿瘤辅助治疗中随访时间最长的研究。结果显示，3年治疗组患者的总生存获益随时间延长而愈发显著，死亡风险下降50%，完美地平息了当年的质疑。所以现在可以明确得出结论，3年伊马替尼辅助治疗不但能延长无复发生存，对总生存的延长同样具有积极作用。
邱海波教授：在两个同类研究失败的情况下，SSGXVIII/AIO研究取得成功，其结果让人印象深刻，这意味着更长时间的伊马替尼治疗不但能改善无复发生存（RFS），也能改善总生存（OS）。在SSGXVIII/AIO研究中，即便是3年治疗组的患者，在停用伊马替尼治疗的最初2年里，其生存曲线也出现了迅速下降。有研究显示，5年伊马替尼辅助治疗的RFS和OS结果更好，SSGXVIII/AIO研究者是否尝试在新的研究中延长辅助治疗时间至5年，甚至是更长？
Peter Reichardt教授：这是很重要的一个问题。SSGXVIII/AIO研究明确显示，无复发生存曲线在随访3.5~4年时下降，这个时间点正是患者停用3年伊马替尼治疗后的半年或1年时间，关键是3年治疗组的无复发生存下降远远小于1年治疗组，只有1年组的1/2或1/3，明确提示3年治疗的复发率远小于1年治疗的复发率，同时也表明一个事实，即3年辅助治疗后部分患者依旧有复发风险。这就带来第一个问题：更长时间的辅助治疗是否能有更多获益？这值得探讨，在相关研究进行前，需要明确哪些患者复发风险更高，因此可能会获益于超过3年的辅助治疗。为此我们进行了患者特征分析，并确定了极高风险患者定义，这意味着不是所有经过3年辅助治疗的患者都能入组研究。目前相关研究SSGXXII/AIO正在进行中，招募入组的是极高风险患者，旨在比较5年与3年伊马替尼辅助治疗对结果的影响，现入组人数已过半。在SSGXXII/AIO研究结果最终呈现出来前，无法明确回答5年治疗能否有更多获益。
邱海波教授：我们非常期待SSGXXII/AIO研究结果。接下来继续请问Peter教授，在SSGXVIII/AIO研究亚组分析中，有丝分裂数超过10的患者和外显子11突变患者从更长伊马替尼辅助治疗中获益更多，似乎肿瘤部位对获益多少并无显著影响，您如何解释这种结果？
Peter Reichardt教授：影响GIST肿瘤复发的风险因素中，肿瘤大小增加复发风险1.6倍，有丝分裂数增高则可增加复发风险15倍，而肿瘤位置对复发风险并无明显影响，所以有丝分裂数是影响GIST肿瘤复发的最重要因素。目前仍不明确的是肿瘤突变状态对复发的影响。SSGXVIII/AIO研究中所有患者均接受伊马替尼400mg治疗，外显子9突变患者亦如是，该组患者预后显著逊于外显子11突变患者，这可能源于伊马替尼400mg治疗对于外显子9突变患者并不充分所致，此种情况下治疗时间是1年还是3年的比较就失去了意义，不过目前真正原因尚不清楚。2020 ASCO会议上，意大利学者发表的一项回顾性研究显示，外显子9突变患者采用伊马替尼400mg或是800mg治疗结果相同，但这只是很初步的结果，需要更详细的分析与研究。我们认为，胃与小肠GIST结果的不同主要还是与有丝分裂数不同有关，与解剖部位无关。此外，众所周知，不同部位GIST的KIT突变状态有很大区别，PDGFRA突变亦是如此，但遗憾的是目前并没有根据突变状态划分的风险分层，所以SSGXVIII/AIO研究中并没有根据突变状态进行亚组分析。目前比较明确的是，有丝分裂是最重要的影响预后因素，最敏感也最具侵袭性的外显子11突变肿瘤患者从更长伊马替尼治疗中获益最多，此类患者最容易在1年治疗后复发。目前存在的问题是这类患者3年伊马替尼治疗后是否还会复发，是否所有肿瘤细胞都能被杀死而无需更长时间治疗。这仍需要进一步研究。
邱海波教授：接下来这个问题与SSGXVIII/AIO研究中的患者特征相关。我们知道，SSGXVIII/AIO研究始于2004年，当时允许10%携带PDGFRA外显子18 D842V突变的患者入组，这部分患者后来证实伊马替尼耐药。此外大约20%患者有肿瘤破裂，现在对这类患者通常会给予术前治疗以避免肿瘤破裂。所以未来伊马替尼辅助治疗研究设计时是不是要排除刚才我提到的这两类人群？
Peter Reichardt教授：现在正在进行的5年辅助治疗研究中，未再包括PDGFRA外显子18 D842V突变患者；研究依旧纳入了KIT外显子9突变患者，并允许其接受伊马替尼800mg治疗；研究还纳入了肿瘤破裂患者，以便这类患者接受进一步的延长辅助治疗；研究允许患者接受术前伊马替尼治疗，但不应超过6个月，这样做是因为目前并不完全清楚新辅助治疗的影响，是否这类患者与其他患者具有可比性。总之，为了尽量保证研究与近期其他研究具有可比性，纳入标准中除了要求是极高风险患者这一点外，其他标准尽量保持相同。
邱海波教授：《新英兰医学杂志》报道的大宗人群随访数据证实，长期使用伊马替尼治疗GIST的安全性与CML相似。您是如何看待长期伊马替尼治疗的安全性，尤其心血管事件以及新发癌症？
Peter Reichardt教授：我们的患者接受了1年或3年伊马替尼治疗后，又随访了至少9年或7年，未发现伊马替尼新的安全性事件，亦无迟发毒性发生。虽然研究中的确有一部分患者发生新发癌症，主要是前列腺癌，但并未超过匹配人群的发生率，所以不必担心长期使用伊马替尼导致新发癌症发生率的增加。此外心血管事件发生率也很低，只有5%，同样与匹配人群的发生率相似。所以伊马替尼在心血管事件和新发癌症两方面的安全性有保证。
邱海波教授：您今年报告的研究数据显示，1年伊马替尼治疗组10年总生存率65%，但在2015年发表于JCO杂志上的文章则显示为40%，二者间有较为明显的不同，是否进行过校正分析，所以导致结果不完全一致？
Peter Reichardt教授：我们没有做任何的校正，唯一不同就是今年发表的数据随访时间更长，1年伊马替尼治疗组患者的生存曲线的确在10年时有轻度下降。
邱海波教授：很多人认为，伊马替尼只能抑制肿瘤细胞生长，不能杀灭肿瘤细胞，如3年治疗组患者5年的RFS率71%左右，10年只有53%，下降了18%。所以基于上述理论，建议患者停用伊马替尼是否正确呢？或是至少要选择更高危患者进行更长期的治疗？
Peter Reichardt教授：正如前面所言，我们需要确定哪些患者3年伊马替尼治疗仍不充分，并要进一步明确增加2年治疗能否有更多获益。3年与1年治疗的比较已经明确，3年治疗是目前高危患者的标准治疗，如果进一步延长治疗仍有获益，那么一部分极高危患者就必须进一步延长治疗，不过这个研究结果还需要几年后才能明确。但如果研究结果最后证实5年治疗并不能带来更多获益，那么3年治疗就是最佳治疗，因为这些患者可能无论怎样治疗最终都会复发，更长时间的治疗并不会影响总生存，如果是这样，就没有必要进行5年治疗。所以究其关键就是5年治疗是否会对总生存有积极影响，但目前并没有答案，还需拭目以待。
【摘要11503】高危胃肠道间质瘤伊马替尼辅助治疗3年 vs 1年：一项随机试验的10年随访生存分析
Three versus one year of adjuvant imatinib for high-risk gastrointestinal stromal tumor (GIST): Survival analysis of a randomized trial after 10 years of follow-up
伊马替尼术后辅助治疗可改善胃肠道间质瘤（GIST）患者术后无复发生存（RFS）。尚不确定能否改善总生存（OS），伊马替尼的3项大型随机试验中，只有一项（SSGXVIII/AIO，NCT00116935）改善了OS，且其统计学意义处于临界状态。本研究旨在评估参加SSGXVIII/AIO试验患者的长期OS。
SSGXVIII/AIO是一项开放标签、随机（1∶1）、多中心的Ⅲ期试验。2004年2月至2008年9月，根据经修订的美国国立卫生研究院共识标准，评估了400例接受GIST手术且具有高复发风险的患者。按计划，术后给予伊马替尼口服12或36个月，每天400 mg。研究入组后计划对患者进行10年随访。定期进行腹部影像学评估。主要终点是RFS，次要终点包括OS和治疗安全性。
中位随访时间为119个月。在意向性治疗人群中，记录了194个RFS事件和96个OS事件。在36个月组中，5年和10年RFS率分别为71.4％和52.5％，在12个月组中，RFS分别为53.0％和41.8％（HR=0.66，95％CI 0.49~0.87；P= 0.003）。在36个月组中，5年和10年OS率分别为92.0％和79.0％，在12个月组中，分别为85.5％和65.3％（HR=0.55，95％CI 0.37~0.83；P=0.004）。在有效性人群中，排除了15例经中心病理学复审确定未患GIST的患者和24例在研究入组时无明显转移灶的患者，10年OS率在36个月组和12个月组分别为81.6％和66.8％（HR=0.50，95％CI 0.32~0.80；P=0.003）。未发现新的安全性事件。
3年伊马替尼治疗与1年治疗相比，在手术后的第一个10年可避免约50％的死亡。
排版编辑：Linda
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