一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期而至，全世界的肿瘤学者在这个特别的时期，通过“云端”共襄世界肿瘤学领域的顶级学术盛会。2020年5月28日ALK抑制剂塞瑞替尼再添一新适应症，入局ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，为医生提供了新选择，为患者带来切实获益。ALK作为肺癌靶向治疗中的“钻石突变”，本次ASCO大会带来了哪些相关研究进展的突破和惊喜？ALK TKI的未来发展方向是否在这些研究中初露端倪？本文带您一同聚焦2020年ASCO大会ALK TKI相关的研究最新进展。
纵向推进——二代ALK TKI为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗提供更优选
本次ASCO大会更新了二代ALK TKI阿来替尼ALEX研究的总生存时间（OS）及安全性分析（摘要号9518）。
Updated overall survival (OS) and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC.
基于现有数据已经表明，对比一代ALK TKI，二代ALK TKI用于一线治疗，可以为患者带来更理想的临床获益。此前ALEX研究发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的无进展生存（PFS）数据显示，阿来替尼相比克唑替尼能够带来显著的PFS获益，同时阿来替尼的2年OS率为72.5%[1]。这个数据和同样是随机对照研究的塞瑞替尼750mg随餐的ASCEND-4研究类似，2年OS率为71%。另外值得一提的是，ASCEND-4研究显示，在亚洲人群中，塞瑞替尼的中位PFS为26.3个月[2]。此次ASCO大会更新了阿来替尼组的5年OS率，为62.5%。由于ALK TKI显著的疗效，OS跨度均较长，塞瑞替尼的OS中期分析还未报，我们期待塞瑞替尼后续更成熟的OS数据可以给我们更多的惊喜。
图1：ALK TKI一线治疗数据汇总
综合分析现有数据，包括塞瑞替尼在内的第二代ALK TKI[2,3]，在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗领域，相比第一代药物克唑替尼更具优势。
换药or联合？探讨疾病进展后的治疗策略，仍然是ALK TKI研究的焦点问题
对于ALK阳性晚期NSCLC的治疗选择策略，贯穿始终的焦点在于如何对整体治疗策略的优化调整，从而得以不断克服肿瘤治疗中的获得性耐药，在疾病进展后，通过更改治疗方案使得整体疗效最大化。
此前发表的研究中，针对克唑替尼一线治疗耐药后序贯给予第二代ALK TKI相关研究——ASCEND-1研究的亚组分析表明，克唑替尼治疗失败后序贯塞瑞替尼治疗，整体的客观缓解率（ORR）仍然可以达到65.4%，中位PFS为8.5个月，二线应用塞瑞替尼疗效确切。而基于NP28673+NP28761研究亚组分析的结果提示，同样作为第二代ALK TKI的阿来替尼在克唑替尼耐药后的疗效与塞瑞替尼疗效接近，ORR为58.5%，中位PFS为8.4个月[4,5]。二代ALK TKI在克唑替尼一线治疗耐药后疗效确切，塞瑞替尼与阿来替尼结果一致。
本次ASCO大会报道的一项针对日本人群开展的单臂Ⅱ期J-ALTA研究（摘要号9537），评估了布加替尼治疗阿来替尼耐药（无论是否接受过克唑替尼），以及既往至多接受过2种ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效。
Brigatinib in Japanese ALK positive NSCLC patients previously treated with ALK tyrosine kinase inhibitors: J-ALTA.
共纳入72例患者，其中47例接受过阿来替尼（阿来替尼一线用药或一线克唑替尼二线阿来替尼）。47例接受过阿来替尼±克唑替尼的患者中，布加替尼治疗的ORR为30%，中位缓解持续时间（DoR）为6.1个月，中位PFS达到7.3个月，1年PFS率37%。
此外，该研究提示布加替尼对ALK激酶结构域包括G1202R、L1196M、I1171N、I1171S、V1180L、G1202del、E1210K和L1196M等难治性继发性突变的患者具有抗肿瘤活性。同为二代ALK TKI，布加替尼用于阿来替尼耐药后却能展现不错的效果，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。未来仍需要更详细的数据进一步确认，包括患者基线状态是否对ORR有间接影响，以及布加替尼对特殊ALK改变的相关疗效。
上述研究为我们提供了通过换药克服耐药的二线治疗思路，那么，强强联合是否也是提高疗效的可行方法呢？此次ASCO大会报道了两项ALK TKI联合治疗的研究。
在一项Ⅱ期研究（摘要号e21571）中，探讨了塞瑞替尼联合立体定向消融放射治疗（SABR）对ALK阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。
Phase II trial of clinical activity and safety of ceritinib combined with stereotactic ablative radiotherapy (SABR) in lung adenocarcinoma patients.
共纳入14例患者（其中5例克唑替尼经治），接受塞瑞替尼750mg空腹服用6-8周的诱导治疗，之后同时给予局部转移病灶SABR处理（进展后可以重复进行直到停止服用塞瑞替尼）。结果显示，该联合方案对局部病灶的疾病控制率（DCR）达到100%。包括那些不耐受塞瑞替尼的患者，联合治疗的中位PFS达到12个月，其中一例持续缓解的患者，PFS长达31个月。
同时安全性分析提示，联合方案没有明显的3级及以上放射相关毒性发生。更为重要的是，该研究提示，SABR可以根据局部复发情况，反复给予治疗，耐受较好。提示，ALK TKI联合局部治疗可以在保证全身治疗疗效的同时，全程给予针对性局部治疗，可以有效控制耐药克隆群体复发的情况，从而延长系统治疗的获益情况。此外，该研究入组患者中，塞瑞替尼给予的是750mg空腹服用方案，而没有采用ASCEND-8研究证实的高效低毒副作用的450mg随餐给药方案，仍然没有影响SABR的进行。在未来探讨局部SABR治疗与塞瑞替尼系统治疗，二者联合治疗疗效的情况中，采用更优的塞瑞替尼给药方案，或可进一步降低相关毒副作用及不能耐受的情况。
另一项研究设计非常类似的Ⅰ期BRIGHTSTAR研究（摘要号9624）使用布加替尼进行8周诱导治疗后，同时联合局部巩固治疗（放疗和/或手术），治疗初治的ALK阳性晚期NSCLC。
BRIGHTSTAR: A pilot trial of local consolidative therapy (LCT) with brigatinib in tyrosine kinase inhibitor (TKI)-na¨ ıve ALK-rearranged advanced NSCLC.
研究结果显示安全性良好，局部病灶控制情况佳。研究对入组患者的转移病灶数目未做限制，目前入组19例患者，其中16例伴3个及以上转移灶。联合方案的ORR达到95%，DCR达到100%，中位PFS未达到。安全性分析提示，布加替尼治疗相关的3级严重不良反应包括肌酸激酶，脂肪酶，淀粉酶，丙氨酸转氨酶（ALT），天冬氨酸转氨酶（AST）异常升高各1例，2例出现2级肺炎。综合来看，无论转移灶个数，布加替尼联合局部巩固治疗的安全性和可行性良好。进一步提示，对于局部肿瘤控制，ALK TKI联合局部治疗是提高肿瘤控制的安全有效的联合治疗策略。
横向拓展——ALK TKI探索“肺外”应用场景新可能
先前的研究已证实，塞瑞替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者中优秀的疗效和安全性。除了肺癌领域，也有研究报道塞瑞替尼对于ALK阳性的其他实体瘤和血液肿瘤具有抗肿瘤作用。ALK TKI在肺癌之外的肿瘤疗效如何，也是此次ASCO的亮点。
一项Ⅱ期多中心研究ASCEND-10研究（摘要号3520），探讨了塞瑞替尼在ALK阳性晚期非肺实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。
An open-label, multicenter, phase II study of ceritinib in patients with advanced ALK+ non-lung solid tumors and hematological malignancies (ASCEND-10).
该研究入组了除肺癌之外的实体瘤[炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）、脑胶质瘤（GBM）、软组织肉瘤、直肠癌和胃癌]和血液瘤（间变性大细胞淋巴瘤，ALCL）患者，探索塞瑞替尼750mg空腹的疗效和安全性结果。ALCL与IMT组的ORR分别为100%和75%，两组的DCR均高达100%，而GBM及其他瘤种的获益比较有限。塞瑞替尼治疗相关的不良事件发生率，与既往报道结果基本一致。塞瑞替尼750mg空腹使用在ALK阳性IMT和ALCL中显示出初步疗效，未来需要大样本研究进一步证明其疗效。
图2：ASCEND-10研究，塞瑞替尼对ALK阳性晚期非肺实体瘤和血液系统恶行肿瘤的疗效
另一项入选口头报告的Ⅰ期研究（摘要号10505），该研究首次验证了塞瑞替尼在小儿相关ALK+恶性肿瘤中的有效性，同时确定了其最大耐受剂量及临床推荐应用方案，对塞瑞替尼在小儿相关恶性肿瘤的应用，具有重要临床指导意义。
Final analysis of phase I study of ceritinib in pediatric patients with malignancies harboring activated anaplastic lymphoma kinase (ALK).
本研究主要纳入未成年（≥1岁，<18岁）、ALK阳性的ALCL、IMT、神经母细胞瘤等患者，对塞瑞替尼的疗效和安全性进行了相关评估。研究结果显示，入组患者多为小儿患者，中位年龄仅为8岁。ORR在IMT及ALCL相关瘤种患者中分别达到了70%和75%，中位PFS未达到，12个月PFS率方面，IMT患者为53.3%，ALCL患者为66.7%；塞瑞替尼在神经母细胞瘤中疗效较为有限，ORR为20%，中位PFS为2.4个月。同样的，塞瑞替尼不良事件发生率和以往研究相似。值得注意的是，本研究确定了塞瑞替尼最大耐受剂量为510mg/m2空腹服用方案，同时推荐扩展计量为500mg/m2随餐服用方案，使用500mg/m2随餐服用方案的全身药物暴露量（Cmax和AUC）与成人患者使用450mg随餐服用时相当。可见，塞瑞替尼随餐应用的有效性及安全性在小儿恶性肿瘤治疗用同样适用，同时进一步验证了肺癌成人患者群体450mg随餐给药方案的可靠性。
基于ASCEND-10等研究的数据，塞瑞替尼对于ALK阳性ALCL和IMT患者显示出初步疗效，安全性事件与既往报道一致。未来，塞瑞替尼可以针对此类患者开展更大样本量的研究，对于小儿患者提供了证据确实最适的药物剂量。
总结：
此次ASCO大会，公布了二代ALK TKI一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，OS优于一代克唑替尼的更新数据，为其作为一线治疗优选，提供了更可靠的依据。此外，围绕ALK阳性晚期NSCLC后线治疗，在克服系统耐药方面，同为二代ALK TKI的布加替尼在阿来替尼耐药后表现出一定疗效，同时也探讨了塞瑞替尼和布加替尼联合局部治疗，持续控制局部复发、显著提高生存获益的安全性及有效性。本次入选口头报告的I期临床试验，在小儿ALK+相关恶性肿瘤探讨了塞瑞替尼的安全及有效性，为小儿相关ALK+恶性肿瘤的治疗提供了极为重要的临床指导意见。此外，ASCEND-10研究，同样对肺癌之外的实体肿瘤和血液肿瘤进行了探索，提示塞瑞替尼对于ALK阳性ALCL及IMT具有初步的疗效。纵向推进，横向拓展，升级迭代，强强联合，ALK TKI不断焕发新生命，相关疗法不断得到优化，为更多患者带来生存希望。
参考文献：
[1] Peters S,Camidge D R,Shaw A T,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838.
[2] Soria, J.-C. et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 389, 917–929 (2017).
[3] S. H. Huang et al.Front‐line treatment of ceritinib improves efficacy over crizotinib for Asian patients with anaplastic lymphoma kinase fusion NSCLC: The role of systemic progression control. Thorac Cancer. 10, 2274–2281 (2019).
[4] Gadgeel, S. M. et al. Pooled Analysis of CNS Response to Alectinib in Two Studies of Pretreated Patients With ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO 34, 4079–4085 (2016).
[5] Yang, J. C.-H. et al. Pooled Systemic Efficacy and Safety Data from the Pivotal Phase II Studies (NP28673 and NP28761) of Alectinib in ALK -positive Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology 12, 1552–1560 (2017).
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