伊布替尼作为首个BTK抑制剂，在临床试验和真实世界治疗WM中均显示出良好疗效。本文两例患者均合并心血管疾病，病例1合并房颤，予以伊布替尼治疗，疾病稳定，未发生严重出血事件及新发心律失常；病例2合并慢性稳定型心绞痛、高血压，应用RCD方案治疗无反应后予以口服伊布替尼治疗，疾病完全缓解。
美国内布拉斯加大学医学院访问学者
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员兼秘书
中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟青年委员
上海市医学会血液学分会青年委员
上海市血液内科临床质量控制中心 秘书兼评审专家
上海市第八批援藏干部人才
第三批“组团式”医疗援藏专家
曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任、中心实验室副主任
上海市科技专家库入库专家
主持国家自然科学基金及上海市卫健委、教委基金项目
累计在国内外期刊发表论文30余篇，其中第一或通讯作者在《柳叶刀血液学》等国际知名期刊发表SCI论文10余篇
病例1
基本情况及现病史
图1. 病例1情况介绍
患者，男性，54岁，因“体检发现白细胞升高、脾肿大8月”入院。患者2017-06-09体检时查血常规：WBC 16.42×109/L，L 10.58×109/L；B超示脾脏大小45×124mm，包膜完整，内未见明显异常回声。
初诊资料
2017-08-17入院血常规：WBC 15.80↑×109/L，L 9.40↑×109/L，Hb 143g/L， PLT 175×109/L
血清免疫固定电泳：IgM λ型
血清免疫球蛋白定量：IgM 598↑mg/dl肝肾功能、电解质未见明显异常
骨髓活检病理：异常成熟淋巴细胞比例增高，考虑小B细胞淋巴瘤
骨髓基因检查: MYD88突变 L265P, 50%
骨髓流式： CD5 6.0% CD10 1.6% CD20 99.8%(st) CD22 99.3% CD23 25.4% CD79b 99.6% CD25 80.6% CD11C 5.3% CD180 83.6% CD38 5.6% CD43 6.6% CD138 <0.1% CD103 0.6% CD200 80.6% FMC7 99.0% κ 0.4% λ 98.9%(dim）
PET-CT：脾肿大且代谢增高，脊柱及骨盆不均匀性代谢增高。
B超：脾脏厚度49mm，长径142mm；浅表淋巴结未见肿大。
既往史
患有持续性房颤10年余，曾于2008、2015年行射频消融术，疗效不佳。
有华法林服用史，就诊时口服华法林 3mg Qd。
否认糖尿病、高血压、冠心病等慢性疾病史。
诊断：WM（IWMPSS评分0分，低危组）
治疗方案及疗效：
评估无启动治疗指征，予密切随访，2017-09至2018-02每月随访血清IgM，呈进行性增高。
2018-02入院后进一步评估：
B超发现双侧颈部、左侧锁骨上多发肿大淋巴结。血常规：WBC 20.34×109/L，L 15.16×109/L，Hb 119g/L，PLT 154×109/L
血清免疫球蛋白 IgM 1000mg/dl
患者诉有乏力、盗汗，近6月内体重下降4kg。
考虑疾病进展，有启动治疗指征：
降IgM治疗：予以2次血浆置换治疗
原发病治疗：2018-02-22起口服依布替尼420mg qd，同时予以心电监护，请心脏科会诊后，暂无抗凝指征，停用华法林，随访疾病稳定，出现乏力、皮肤瘙痒、胃部不适、结膜下出血等轻度不良反应，未出现严重出血事件。房颤病情稳定，未出现新发室性心律失常。用药6个月后IgM下降至81mg/dl，血红蛋白恢复至161g/L，免疫固定电泳转阴，疾病完全缓解。随访至2020年4月15日未复发。
病例2
基本情况及现病史
图2. 病例2情况介绍
患者，男性，60岁，因“发现贫血2年余，3月前晕厥1次”入院。患者于2015-9行冠脉造影术前检查时发现中度贫血（Hb 86g/L），2017-4患者于走楼梯时出现胸闷不适，双眼黑朦后晕厥2~3分钟，家属掐人中后恢复意识，自诉晕厥前反复鼻出血2月余，否认晕厥时及清醒后头晕头痛，眩晕，四肢乏力，抽搐，大小便失禁，记忆力丧失等不适主诉。至中山医院就诊，查Hb64g/L；INR1.25，TnT正常；头颅CT示脑内少许腔隙缺血灶；心电图示ST段改变，T波改变。
初诊资料
入院血常规：WBC 3.40*109/L，L 1.84*109/L，L% 54.1%，Hb 68g/L，PLT 45*109/L；
溶血性贫血六项检查阴性；
血清免疫固定电泳：IgM λ型；
血清免疫球蛋白定量：IgM 6640mg/dl；
24小时尿蛋白：456mg/24h；
血生化：肝肾功能及电解质正常，LDH 144 IU/L；
血β2-微球蛋白：5882ng/mL；
骨髓涂片:三系增生低下；见浆样分化或毛刺状突起淋巴细胞。骨髓液流式: CD5 83.7% CD10 2.3% CD23 48.1% CD38 5.5% CD138 <0.1% FMC7 28.3% κ<0.1% λ 99.5%(dim)
骨髓活检病理：造血细胞三系增生低下+，伴淋巴样细胞增生浸润，免疫组化提示为(小)B淋巴细胞淋巴瘤骨髓侵犯。 IHC：淋巴细胞CD20+ CD5部分+ CD23- CD3部分+ CD19- CD10- CyclinD1- 髓系MPO+ 红系CD235a+ EBER-
淋巴结穿刺活检病理: B细胞淋巴瘤，以小细胞形态为主。IHC: 肿瘤细胞 CD20+ CD79α+ CD19+ CD10- Cyclin D1- CD3- CD5- AE1/AE3- 滤泡树突网 CD23+ 组织细胞 PGM-1+ EBER-
外周血基因检测: MYD88 L265P突变（9.7%）
PET-CT：腹膜后不规则软组织肿块并FDG摄取增高，多部位多发肿大淋巴结并FDG摄取增高，左侧肩胛下肌、右侧臀小肌及双侧竖脊肌等多发FDG摄取增高，弥漫性骨髓腔密度稍增高并FDG对称性增高，脾大。
既往史
2015-3起劳力性胸闷胸痛，2015-9冠脉CTA示冠脉轻至中度狭窄，诊断为慢性稳定型心绞痛。
2015-9-17行冠状动脉造影+经皮冠状动脉介入治疗，术后口服培达50mg bid、波立维20mg qd 抗血小板。
高血压30余年，长期口服缬沙坦。
诊断：WM（IWMPSS评分3分，高危组）
治疗方案及疗效：
评估病情有启动治疗指征。
降IgM治疗：2017-7行4次血浆置换，血IgM降至1250mg/dl
原发病治疗：2017-9至2017-12行3次RCD方案化疗（美罗华 700mg d0，CTX 1966mg d1, 地塞米松20mg d1），2018-1-1入院疗效评估考虑RCD疗效欠佳（MR），2018-2-21起口服伊布替尼420mg qd，1月后IgM降至正常范围，评估疾病完全缓解（CR）。培达、波立维按原剂量服用，发生皮肤瘀斑等轻度出血事件，未发生严重出血事件，无新发心律失常。患者因经济原因，服药1月后即停用。停药后病情持续缓解9个月，至2018-12疾病复发。
专家点评
WM是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征的惰性淋巴细胞肿瘤，目前尚无统一的治疗方案，化疗及伊布替尼均是指南推荐的治疗方案。RCD方案是临床常用的治疗方案，具有良好的疗效，但仍有部分患者对其不够敏感。伊布替尼作为首个口服BTK抑制剂在临床试验和真实世界治疗WM中均显示出良好疗效。但伊布替尼的早期临床试验中报告有出血事件发生，这也引起了领域内专家的重点关注。2017年一项系统评价和荟萃分析[1]显示，接受伊布替尼治疗的患者总出血事件的风险高于未接受伊布替尼治疗的患者，但大多数为1～2级，并且严重出血事件在两组间没有显著差异。
针对合并房颤的使用伊布替尼治疗的患者，Boriani G等[2]建议应根据卒中风险评分决定是否使用抗凝剂，建议CHA2DS2-VASc评分≥2分开始使用口服抗凝剂。目前尚无关于伊布替尼与低分子量肝素联合用药的长期数据，且伊布替尼相关的临床试验排除了使用华法林或其他Vitamin K拮抗剂的患者，故与伊布替尼联合用药时应首选非Vitamin K拮抗的口服抗凝药(NOAC)开始抗凝治疗，如Xa抑制剂利伐沙班、阿哌沙班，凝血酶抑制剂达比加群。既往服用华法林的患者，应考虑转换为NOAC。
图3. 根据房颤患者卒中风险评估决定是否使用抗凝剂
另外，关于伊布替尼、NOAC联合用药时抗心律失常药物的选择，由于地高辛和β-受体阻滞剂没有药物相互作用的风险，可作为抗心律失常药物的首选[2]。由于胺碘酮是CYP3A4的底物，同时胺碘酮代谢物半衰期长，且能够抑制细胞色素P4503A4，这种双重活动可以增加依布替尼、利伐沙班和阿哌沙班的血浆水平，因此胺碘酮应避免作为抗心律失常药物的选择。
对于接受伊布替尼治疗的患者，出血事件通常是轻微的，大多数是1级，并不需要剂量改变/中断。伊布替尼诱导的BTK抑制是不可逆的，并且只有当BTK未受伊布替尼抑制的新鲜血小板释放到血流中时，血小板聚集的生理水平才能恢复。因此，当发生严重出血事件时，建议暂时停用伊布替尼，且无论血小板计数如何，都建议尽快输注血小板，同时应立即停用其他抗血小板/抗凝药物[2]。如果输注血小板疗效不理想，则可同时使用抗纤维蛋白溶解药物（如氨甲环酸）。
关于并发房颤、出血等不良反应时是否需停用伊布替尼这一问题，首先房颤史并不是启动伊布替尼治疗的禁忌症。其次，伊布替尼治疗过程中新发的伊布替尼相关房颤是可控制的临床问题，大多数情况下不需要中断用药。另外，房颤、1～2级出血事件不是伊布替尼停用指征，只有当严重出血事件发生时，才建议暂时停用伊布替尼。一项纳入56例发生伊布替尼相关房颤的CLL患者的回顾性研究[3]显示，发生房颤后终止伊布替尼治疗的患者与剂量调整或维持原剂量的患者相比，疾病进展率更高。在疾病进展的患者中，4/21（19％）患者继续接受420mg/天，2/13（16％）患者因房颤调整剂量为140-280mg/天，8/22（36％）患者因房颤永久停用伊布替尼。因此，对于合并房颤的患者，持续伊布替尼使用可能利大于弊。
病例1患者合并房颤史，服用华法林抗凝治疗，确诊为WM时评估无启动治疗指征，每月随访血清IgM呈进行性增高，双侧颈部、左侧锁骨上出现多发肿大淋巴结，白细胞、淋巴细胞计数升高，有乏力、盗汗、体重下降症状，考虑疾病进展，有启动治疗指征。综合评估后予以口服伊布替尼治疗，疾病稳定，仅出现结膜下出血等轻度不良反应，停用伊布替尼3天后症状好转，继续原剂量服用。接受伊布替尼治疗过程中停用华法林，房颤病情稳定，未出现新发室性心律失常。
病例2患者合并慢性稳定型心绞痛、高血压史，行介入治疗后口服培达、波立维抗血小板治疗，确诊WM，评估有启动治疗指征，应用RCD方案治疗无反应，综合评估后予以口服伊布替尼治疗，疾病完全缓解。伊布替尼治疗过程中培达、波立维按原剂量服用，仅出现皮肤瘀斑等轻度出血事件，未出现严重出血事件及新发心律失常。
图4. 许彭鹏教授进行总结
综合两例患者诊疗过程，伊布替尼治疗WM疗效确切，不增加严重出血事件风险。房颤史并不是启动伊布替尼治疗的禁忌症，但由于伊布替尼相关的临床试验排除了口服Vitmin K拮抗剂的患者，合并房颤的患者不建议使用华法林等Vitmin K拮抗剂抗凝，应首选非Vitmin K拮抗的口服抗凝药。接受伊布替尼治疗的患者的出血事件通常是轻微的，多为1-2级出血事件，临床可控制，不需剂量改变/中断。只有当发生严重出血事件时，才建议暂时停用伊布替尼，同时应立即停用抗血小板/抗凝药物。
病例资料汇总由王硕医生提供支持
参考文献
1. Caron F, Leong DP, Hillis C, et al. Current understanding of bleeding with ibrutinib use: a systematic review and meta-analysis. Blood advances 2017; 1(12): 772-8.
2. Boriani G, Corradini P, Cuneo A, et al. Practical management of ibrutinib in the real life: Focus on atrial fibrillation and bleeding. Hematological oncology 2018; 36(4): 624-32.
3. Thompson PA, Levy V, Tam CS, et al. Atrial fibrillation in CLL patients treated with ibrutinib. An international retrospective study. British journal of haematology 2016; 175(3): 462-6.
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