在表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗上，除了疗效，药物不良反应同样为临床医生和患者所关注。【肿瘤资讯】近期有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院的胡兴胜教授，详细介绍不同EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的安全性，分享不良反应管理经验。
中国医学科学院肿瘤医院内科
主任医师 教授 硕士生导师
中国医药教育协会化疗专业委员会副主委/秘书长
中国卫生健康医疗学会县域基层专业委员会副主委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
中国老年肿瘤学会微生物专业委员会常委
中国中医药研究促进会肿瘤专业委员会常委
中国癌症基金会肿瘤学培训项目讲师团讲师
国家卫健委远程医疗中心肿瘤专家委员会常委
北京癌症防治学会免疫治疗不良反应专委会副主委
北京慢病学会肺癌防治专家委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委
北京中西医结合学会肿瘤专业委员会常委
《临床药物治疗杂志》 编委
《中国医药导报》杂志编委
临床试验数据显示各代EGFR TKI不良事件整体发生率相似
胡兴胜教授：在临床实践中，药物不良反应同样为临床医生和患者所关注。在解读临床研究数据时，不良事件的发生率、不良反应类型及其严重程度是我们最为关注的。在Ⅰ期临床研究中，还应当关注药物的剂量限制性毒性（DLT）。
关于不良事件的发生率，我们主要关注≥3级不良事件，严重不良事件的发生率，以及因为不良事件导致的停药率和药物相关的死亡率。具体到临床试验数据，观察第二代EGFR TKI达可替尼的ARCHER 1050研究和ARCHER 1017研究的汇总分析[1]、第三代EGFR TKI的FLAURA研究[2]、第二代EGFR TKI阿法替尼的LUX-Lung 7研究[3]，以及第一代EGFR TKI的荟萃分析[4]结果发现，第一、第二、第三代EGFR TKI在应用过程中都不可避免地会发生不良反应，而且各个药物≥3级不良事件的发生率和不良事件导致的停药率总体上是相近的。
另外关于不良反应的类型，各个EGFR TKI其实不同。以ARCHER 1050研究[5]为例，达可替尼主要的不良反应包括腹泻、甲沟炎、皮疹和口腔炎，但是吉非替尼的主要不良反应是转氨酶（包括谷丙转氨酶和谷草转氨酶）的升高，且≥3级不良反应的发生率达8.5%。相对而言，达可替尼的不良反应比吉非替尼的肝毒性更容易控制和管理，通过药物减量即可达到有效的控制。达可替尼减量后，腹泻、甲沟炎、皮疹和口腔炎的≥3级不良反应的发生率基本均减半，而且药物减量并不会影响患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。根据ARCHER 1050研究的数据，达可替尼剂量降低后，患者的中位PFS和中位OS分别为16.6个月和42.5个月[6]。由此可见，达可替尼在剂量减量后没有降低疗效，更没有缩短患者的OS，但减量后很好地控制了药物的不良反应。因此，我们在控制药物不良反应的基础上，更要关注患者是否能取得很好的PFS和OS，是否能取得长期生存。
EGFR TKI具有相似的不良反应，但各个药物的安全谱存在差异
胡兴胜教授：当前在EGFR基因敏感突变晚期NSCLC的治疗上，国内已经呈现出EGFR TKI“三代同堂”的盛况。第一、第二、第三代药物的作用机理有相似之处，因此可以观察到各个EGFR TKI均有腹泻、皮疹等不良反应。但是各个药物的安全谱是有所不同的，并非所有EGFR TKI均以腹泻、皮疹等不良反应为主。
例如一项荟萃分析[7]的结果显示，第一代药物吉非替尼≥3级的肝毒性和间质性肺炎要比其他EGFR TKI更高，第二代药物阿法替尼和达可替尼腹泻、皮疹、口腔炎和甲沟炎要更高，但相对而言，阿法替尼的≥3级不良反应发生率比达可替尼略高。第三代药物奥希替尼腹泻、皮疹等不良反应的发生率相对并不高，但也有自己的特点，其心脏毒性相比第一、第二代药物要稍微高一些，如FLAURA研究结果显示，奥希替尼QT间期的延长（10%）、慢性心衰（4%），但奥希替尼在其他方面的不良反应较轻。对于国产的第三代EGFR TKI，我们同样较为关心其心脏毒性，包括QT间期的延长、心衰、心率失常等。
整体而言，不同的EGFR TKI的主要毒副反应是不一样的，在临床应用时，我们要更加关注药物独特的不良反应，并采取相应的措施，在不影响患者治疗疗效的前提下保证患者的安全。
达可替尼减量不减效，且不良反应得到有效控制
胡兴胜教授：ARCHER 1050研究是一个大型Ⅲ期临床研究，达可替尼的疗效和安全性数据均具有代表性。该研究显示，与吉非替尼相比，达可替尼在所有级别的不良事件发生率、严重不良事件发生率及停药率方面都较为相似。达可替尼治疗中最常见的不良反应为腹泻、皮疹、口腔黏膜炎、甲沟炎和皮肤干燥，但通过剂量调整能明显降低≥3级不良反应的发生率，且没有4级不良反应的发生[1]，保证了治疗的持续性。
另外，达可替尼的不良反应首次发生的中位时间均在服药后8周以内，而且不同的3级不良反应持续时间均为1-2周[1]。而达可替尼的剂量调整并不影响患者的PFS和OS获益。因此，达可替尼减量后不良反应发生率得以降低，保证了患者的安全，而且并不影响患者的生存，是一个双赢的结果。
开展更多相关探索和研究能够助力达可替尼在临床更好的应用
胡兴胜教授：目前达可替尼的说明书推荐起始剂量为45mg，每天1次。在临床研究和临床实践中，达可替尼减量后并不会降低疗效。因此，在中国人群中是否一定需要应用这么高的起始剂量，仍需进一步探讨。当前在临床实践中，我们一般从30mg进行起始治疗，如果出现3级以上不良反应，则降低剂量至15mg，使患者能更好的耐受。实际上我们也在用药过程观察到达可替尼减量后仍有很好的疗效。但是如果在治疗过程中，患者的病变出现缓慢进展的情况，我们也可以从30mg增加到45mg，这样能为患者的治疗留有更多空间。
达可替尼已在国内上市，很多医生也积累了不少用药经验，但是达可替尼的Ⅲ期临床研究还是单药对照研究。在今后的临床研究和临床实践中，我们可以借鉴其他EGFR TKI的经验，将达可替尼应用到联合治疗中，例如“A+T”模式，将达可替尼联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗、阿帕替尼、安罗替尼、恩度等），或达可替尼联合化疗，甚至达可替尼同时联合化疗和抗血管生成治疗也未尝不可，上述联合方法均可作为达可替尼后续的临床探索。
另外，目前达可替尼在脑转移方面的应用数据资料并不充分，因此可以在脑转移患者中开展相关研究。实际上在临床实践中，达可替尼在一些无症状的脑转移患者的治疗中取得了很好的疗效。此外，对于肿瘤负荷很大的患者，或者少见突变合并常见突变，或者存在伴随突变的患者，我们可以尝试不可逆结合的第二代药物进行治疗，通过积累数据来观察达可替尼在这部分患者的疗效。总之，在临床工作中，达可替尼仍有很多未知的领域值得我们进一步探索和研究。
PP-DAC-CHN-0169, Expiration Date:2021-4-19
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3.Paz-Ares L,Tan EH,O'Byrne K,et al.Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer:overall survival data from the phase Ⅱb LUX-Lung 7 trial[J].Ann Oncol,2017;28(2):270-277.
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