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信迪利单抗联合靶向治疗，Ⅲb期肝癌明显退缩

2020年05月14日

病例分享：第二军医大学东方肝胆外科医院周福平

点评专家：第二军医大学东方肝胆外科医院张迁

近年来，随着靶向药物的不断突破，以及免疫治疗在各个癌种当中的挑战，使得肿瘤的治疗进入了免疫2.0的时代。肝癌治疗也在发生着革命性的变化，如何合理将可选药物进行排兵布阵，为患者带来更长久的生存获益，成为新的肝癌诊疗课题。本文介绍的这例Ⅲb期原发性肝癌患者，通过靶向联合免疫治疗后肿瘤退缩明显，疗效评价达部分缓解（PR）。

病例介绍

周福平

生物治疗科副主任医师
第二军医大学东方肝胆外科医院
医学博士，副主任医师
上海中医药学会中青年学术研究分会委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
对于原发性肝癌、胆管细胞癌、食管癌、胃癌、结直肠癌及肺癌等实体瘤的内科治疗及生物免疫治疗有丰富的临床经验，在国内外杂志发表论文30余篇，参与编写多部专著。

基本情况

女性患者，年龄66岁，因“腹胀20余天，发现肝脏占位4天 ”于2019年8月7日初诊入院，入院前患者在当地医院腹部CT提示：肝硬化，肝脏多发占位。入院后行PET-CT提示：肝内多发占位，FDG代谢增高，考虑原发性肝癌伴门静脉主干及左右分支癌栓形成可能性大，大网膜及两侧结肠旁沟呈条状及絮状高密度影，FDG稍摄取，考虑为腹膜转移可能。腹盆腔积液。

入院后实验室检查：AFP 7448ng/ml，PIVKA 394mAU/ml，HBV-DNA 2.77×10⁵IU/ml；肝硬化Child-pugh分级 B级（8分）。

胃镜提示：食管静脉曲张（中下段，重度，有红色症），胃底静脉曲张（中度），门脉高压性胃病。

2019年8月14日基线检查上腹部增强MRI提示：肝左外叶肝细胞肝癌（3.6cm×3.6cm），肝内子灶形成可能，门静脉主干及分支癌栓形成，肝硬化，脾大，腹腔积液，食管下段胃底静脉曲张（图1）。

图1. 2019年8月14日腹部MRI肝内可见肝内多发占位伴门脉癌栓

既往乙肝病史40余年，未行抗病毒治疗。

临床诊断：原发性肝癌，Ⅲb期，BCLC C期，门脉癌栓，腹膜转移，伴有肝硬化、门脉高压；慢性乙型病毒性肝炎；肝功能Child-pugh B级。

治疗经过

考虑患者无根治性治疗指征，给予全身治疗。一线给予免疫抑制剂联合靶向药物的治疗模式。

2019年8月17日开始仑伐替尼 8mg每日1次+PD-1抑制剂信迪利单抗（达伯舒）200mg Q3W。

2019年10月8日复查腹部MRI，提示肝内病灶较前明显缩小，临床评价为疾病稳定（SD），见图2。

2019年10月9日复查肿瘤标志物：AFP 明显下降至57.5ng/ml，PIVKA下降至14mAU/ml。

2019年12月2日复查腹部MRI肝内病灶进一步缩小，疗效评价为PR（图2）。

图2. 患者接受仑伐替尼联合信迪利单抗治疗后肝内病灶持续缩小

2019年12月11日复查肿瘤标志物，AFP 降至5ng/ml，PIVKA 降至10mAU/ml。

治疗后的AFP和PIVKA下降情况见图3、图4。

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图3. 患者接受仑伐替尼联合信迪利单抗治疗后AFP下降

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图4. 患者接受仑伐替尼联合信迪利单抗治疗后 PIVKA下降

总结

患者初始诊断为原发性肝癌Ⅲb期，BCLC C期，伴有门脉癌栓和腹膜转移。一线行信迪利单抗联合仑伐替尼治疗后效果明显，肝内肿瘤持续退缩，AFP和PIVKA降至正常，疗效评价为PR。

病例点评

张迁

东方肝胆医院肿瘤生物治疗科副教授，科室副主任，医学博士
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会肿瘤免疫营养学组委员
肿瘤代谢与营养电子杂志编委
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业常委
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
擅长：肿瘤的免疫治疗，肿瘤根治术后的免疫治疗预防复发，晚期肿瘤的免疫治疗控制肿瘤的生长延长生存时间。肝病（肝炎、肝硬化、肝癌）的诊断和治疗，不明原因的肝功能异常和肝硬化的诊治。
在国内外杂志发表论文20余篇，参与编写多部书籍，如《桑福德抗微生物治疗指南》、《内科学理论与技术新进展》、The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy（第33版中文版）、《转移性肝癌的诊治》等。参与国家十一参与和作为分中心负责人参加十一五、十二五有关传染性肝炎和肝癌的重大专项临床研究。负责多项国际、国内多中心药物临床试验研究。

该患者初诊经基线评估分期为Ⅲb期，根据2017年中国《原发性肝癌诊疗规范》，Ⅲb期肝癌以全身治疗为主，视个体情况联合经导管动脉栓塞化疗（TACE）或放疗。

当前，肝癌一线治疗获批的靶向药物包括和索拉非尼和仑伐替尼。索拉非尼是肝癌领域获批的第一个靶向治疗药物，于2007年进入肝癌临床。2017年，基于REFLECT研究中仑伐替尼一线治疗晚期肝癌非劣于索拉非尼的结果，仑伐替尼也获批肝癌一线治疗适应证。但总体来说，靶向治疗的有效率还是偏低，生存改善不尽如人意。近两年免疫治疗的崛起为肝癌治疗带来了新希望，基于KEYNOTE-224和Checkmate 040研究的结果，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已获FDA批准肝癌二线治疗适应证。那么在免疫治疗时代，免疫抑制剂联合靶向药物的模式是否可以进一步提高晚期肝癌治疗疗效？业界进行了相关探索。2019年AACR会议上公布了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝细胞癌的Ⅰb期研究KEYNOTE-524的结果，客观缓解率高达36.7%，中位无进展生存期（PFS）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%，疗效优于单用靶向或免疫治疗。美国FDA因此批准仑伐替尼+帕博利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗的突破性疗法认定。

基于这样的研究背景，该患者一线采用了仑伐替尼联合信迪利单抗的治疗。信迪利单抗是信达生物与国际制药巨头礼来合作研发的PD-1抑制剂，与帕博利珠单抗同属于PD-1单抗药物，在既往的研究中，信迪利单抗的安全性数据与其他PD-1单抗一致。2018年，信迪利单抗获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。它的获批上市，也标志着抗肿瘤免疫治疗进入了“中国创新时代”。除了获批的适应证，目前信迪利单抗也在其他多个癌种中开展了临床试验，成绩不菲，且更具价格优势。

基于疗效、安全性和经济方面的综合考虑，本案例中的患者一线治疗选用了信迪利单抗与仑伐替尼联合，结果令人满意，肝内肿瘤退缩，肿瘤标志物降至正常，疗效达PR，以实例验证了PD-1抑制剂联合靶向药物的协同作用。当然，未来期待更多的国内的临床试验进一步证实这一方案的有效性，期待信迪利单抗在肝癌领域的开拓为患者带来长久的获益。

责任编辑：Linda
排版编辑：Grace