虽然，EGFR TKI已经奠定了其在EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的权威地位，但后续研究，包括新一代EGFR TKI的不断研发应用，仍然在不懈的提高NSCLC患者群体的获益。尽管第三代EGFR TKI已表现出诸多无可比拟的治疗优势，但仍然会面临耐药等治疗困境。同时，在EGFR L858R突变群体，及合并脑转移的患者中，最佳一线治疗策略尚存争议。越来越多的临床证据表明，贝伐珠单抗联合EGFR TKI药物在一线治疗及特殊患者中，对比EGFR TKI单药，可以显著提高临床治疗获益，为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者带来了更加理想的治疗方案。
【肺长安心】栏目旨在促进肺癌规范化诊疗的同时，精益求精，结合研究进展但不盲从，分享来自临床一线的诊疗经验和独到思考。本次邀请到常州市第一人民医院张楚医生，深入探讨并分享一例一线应用贝伐珠单抗（A）联合埃克替尼约30个周期，进展后检测到T790M突变，调整为A+奥希替尼联合方案后，持续临床获益的经典案例，以飨读者。
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EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗选择及困境
张楚医生：中国NSCLC患者群体中，约有50.3%的患者携带EGFR突变，而这一数字在非吸烟腺癌患者群体中，高达74.5%（图1）[1]。随着EGFR TKI的问世，精准靶向治疗对比传统含铂双药方案，展现出极大的治疗优势。
图1. EGFR突变在中国人群的占比情况（A：NSCLC；B：非吸烟腺癌）
但一系列研究证据表明，第一代EGFR TKI一线治疗有效率为55%~83%，中位无进展生存（PFS）在12个月左右，原发性与继发性耐药成为限制EGFR TKI治疗的瓶颈（图2）。如何进一步提高患者获益，一直是临床上亟需解决的热点问题。
图2. 汇总第一代EGFR TKI的临床获益情况
为了提高第一代EGFR TKI疗效，后续开发了第二、三代EGFR TKI，使患者的PFS获得进一步提高，尤其是第三代EGFR TKI，表现出诸多无可比拟的优势特征。AURA3研究提示，对于TKI进展后T790M突变患者使用奥希替尼可以获得10.2个月的PFS，同时，奥希替尼在一线治疗EGFR突变患者中也有出色的表现。在临床实际中，出于全程管理和支付能力的考虑，很多患者采用1/2+3的治疗模式以期获得更好的整体获益。与此同时，晚期肺癌患者往往合并脑转移，通常预后较差。那么，是否有更优的治疗选择策略，可以进一步提高肺癌脑转移患者的获益？当前，越来越多的证据表明，对比单药，贝伐珠单抗联合EGFR TKI方案可以带来更理想的PFS获益。
A+EGFR TKI联合治疗策略展现出极大的治疗优势
张楚医生：临床前研究表明，EGFR突变阳性NSCLC高度“依赖”VEGF信号通路。同时，EGFR的异常持续激活可以通过上调VEGF、VEGFR1的表达，促进VEGFR的激活，从而导致血管过度生成[2,3]。这些都为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，应用EGFR TKI联合抗VEGF提供了理论依据（图3）。
图3. EGFR突变阳性晚期NSCLC的VEGF异常激活
而一系列临床试验进一步验证了这一假设，贝伐珠单抗联合厄洛替尼，即A+T，对比厄洛替尼单药，显著提高了患者的临床获益。JO25567及NEJ026研究表明，一线A+T治疗可以使EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，获得16.4~16.9个月的PFS，显著高于厄洛替尼单药治疗组[4,5]。而对于普遍认为预后较差的L858R突变亚组，A+T的疗效同样得到了验证，一项基于我国人群开展的研究CTONG 1509研究表明，L858R患者接受A+T方案治疗的中位PFS长达19.5个月，较厄洛替尼单药组显著延长（19.5m vs 9.7m，HR=0.51）[6]。
图4. CTONG 1509研究显示，L858R患者接受A+T方案，PFS长达19.5个月
此外，2019年欧洲肺癌大会（ELCC）上，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队报道的一项回顾性研究（摘要号189O）[7]显示，与EGFR TKI单药相比，EGFR TKI+贝伐珠单抗具有更高的颅内和全身客观缓解率（ORR），颅内中位PFS延长了5.8个月，为14m vs 8.2m，全身中位PFS亦有所延长（14.4m vs 9m），中位总生存期（OS）延长了7.9个月，为29.6m vs 21.7m。多元分析发现，贝伐珠单抗的加入与更长颅内PFS（HR=0.546，P<0.001），全身PFS（HR=0.457，P=0.032）和OS（HR=0.467，P<0.001）显著相关。（图5）
图5. EGFR TKI联合贝伐珠单抗在合并脑转移患者中显著优于EGFR TKI单药（A：颅内中位PFS；B：全身中位PFS；C：中位OS）
综上，EGFR TKI联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，包括L858R突变亚组，及合并脑转移的特殊患者，对比EGFR TKI单药均可以获得更长的PFS。
一例EGFR TKI联合贝伐珠单抗，跨线治疗有效控制疾病进展的病例分享
张楚医生：基于以上，我们在临床中也进行的充分的探索和尝试。分享一例EGFR突变合并脑转移的患者案例，和诸位读者共同讨论。
患者为64岁老年男性，2017年8月因“下肢乏力”就诊。颅脑MRI提示，患者右侧小脑半球及蚓部环形强化灶，考虑胶质母细胞瘤，转移性肿瘤待排，并且枕大池扩大。PET-CT提示，右肺上叶后段软组织肿块FDG代谢异常增高，考虑恶性病变（部分累及右肺下叶背段）伴淋巴结转移，肺内转移及颅内转移。为明确病理，行气管镜取组织病理活检，提示腺癌，基因检测提示EGFR 21L858R（+）。诊断为右肺腺癌Ⅳ期（肺转移、脑转移），EGFR（+），ECOG 1分。
自2017年9月10日起，一线使用“贝伐珠单抗400mg q21d”+“埃克替尼125mg tid”，期间按计划随访复查。2019年9月初，患者复查CT，发现较2019年6月肺部病灶增大，脑转移灶仍稳定，血液标本液体活检提示T790M耐药突变。患者一线治疗获得24个月的PFS，用药约30个周期。自2019年9月6日起，二线使用“贝伐珠单抗400mg q21d”+“奥希替尼80mg qd”，目前已经治疗7个月，末次疗效评价为疾病稳定（SD）。
疗效评价：
小结：
· EGFR和VEGF通路相互作用，A+T具有协同作用，使抗肿瘤疗效最大化。
· 一线应用贝伐珠单抗联合EGFR TKI可以显著提高患者的PFS，对于EGFR L858R突变群体，及合并脑转移的患者，该联合方案同样显示出治疗优势。正如这例患者，一线使用贝伐珠单抗联合埃克替尼，治疗约30个周期，PFS达24个月，这是EGFR TKI单药一线治疗不可及的。
· 患者出现T790M耐药突变后，根据AURA3研究，将EGFR TKI药物调整为奥希替尼，同样联合贝伐珠单抗，持续为患者带来临床获益。
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊
1. Difan Zheng et al. MET Exon 14 Skipping Defines a Unique Molecular Class of Non-Small Cell Lung Cancer. Oncotarget. 2016 Jul 5;7(27):41691-41702. doi: 10.18632/oncotarget.9541.
2. Bethune, G., Bethune, D., Ridgway, N. & Xu, Z. Epidermal growth factor receptor (EGFR) in lung cancer: an overview and update. J Thorac Dis 2, 48-51 (2010).
3. Herbst, R. S. et al. Phase I/II trial evaluating the anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody bevacizumab in combination with the HER-1/epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib for patients with recurrent non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23, 2544-2555, doi:10.1200/JCO.2005.02.477 (2005).
4. Saito, H. et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 20, 625-635, doi:10.1016/S1470-2045(19)30035-X (2019).
5. Seto, T. et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 15, 1236-1244, doi:10.1016/S1470-2045(14)70381-X (2014).
6. Zhou, Q. et al. 1480O - CTONG 1509: Phase III study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC. Annals of Oncology 30, v603, doi:https://doi.org/10.1093/annonc/mdz260.002 (2019).
7. T. Jiang, C. Zhou. EGFR-TKIS PLUS BEVACIZUMAB DEMONSTRATED SURVIVAL BENEFIT THAN EGFR-TKIS ALONE IN EGFR-MUTANT NSCLC PATIENTS WITH MULTIPLE BRAIN METASTASES. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_2): ii69-ii71. 10.1093/annonc/mdz068.
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