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新见2020 | 乳腺癌的延迟治疗影响——当乳腺癌治疗遇到新冠肺炎疫情

2020年05月04日

由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组主办的《新见》栏目，聚焦学术前沿进展，梳理文献研究精粹，关注国际会议热点，意在拓宽科研探索的思路，传递乳腺肿瘤领域的灼见真知。

2020新见再次启航，今年第一期文献解读由复旦大学附属肿瘤医院的黄亮教授带来新冠肺炎疫情下乳腺癌延迟治疗的影响。

黄亮教授文献解读

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2020年第一季度，新冠肺炎来势汹汹，与普通人群相比，乳腺癌患者抵抗力低，更应注意预防新型冠状病毒的感染。乳腺癌患者不仅要抗疫还要抗癌，但受到疫情的影响，很多医疗机构正常的医疗活动被迫暂停，多数乳腺癌患者的治疗计划中断和延迟，产生了诸多的临床问题。

手术时间延迟，是否会影响疗效？

有研究显示，乳腺癌诊断到手术的时间间隔（TTS）延长会增加乳腺癌的死亡风险。有学者发现TTS每增加30天，在SEER和NCDB乳腺癌数据库中分析提示总死亡率会分别增加9％和10％；TTS增加到60天以上，因乳腺癌而死亡的风险增加26％^[1]。另外一项研究纳入了9669例乳腺癌患者，发现TTS在3周以内和延迟到5周的全因死亡风险相似，但如果TTS超过5周会显著增加患者的死亡风险^[2]。

很多中心在新冠肺炎高发期间都暂停收治患者入院，但常规门诊检测还在运行中。对于考虑乳腺恶性肿瘤的患者，建议先行乳腺空心针穿刺活检，同时等待肿瘤的免疫组化结果。对于仍然不能收治入院接受手术治疗的患者，可以考虑新辅助化疗或者新辅助内分泌治疗，并不会影响患者的预后。

在疫情期间完成4次新辅助治疗的患者，可以考虑继续延长至6疗程甚至8疗程的化疗后再行手术。早期B-27新辅助治疗的研究发现，在蒽环的基础上序贯紫杉类药物可进一步提高临床完全缓解率和病理完全缓解率（pCR）^[3]。在Aberdeen研究中，初始4次新辅助化疗有效的患者，继续完成后续4次新辅助化疗可以进一步提高临床获益率^[4]。6-8疗程的双靶抗HER2治疗的pCR率高于4疗程的治疗。在末次新辅助化疗后2-3周推荐开展手术治疗，这段时间可进行流行病学观察，并不影响患者的治疗节奏。在延期手术2-3周的期间内，若肿瘤出现快速进展，往往预示其生物学行为比较凶险，预后较差。

辅助化疗时间延迟，是否会影响疗效？

回顾性分析发现，在新辅助治疗期间发生用药延迟，并没有影响患者的pCR率^[5]。一项入组6827例乳腺癌患者的单中心回顾性分析发现，手术后开始化疗的时间影响患者的生存结局。开始化疗的时间对于III期、三阴性乳腺癌（TNBC）或HER2阳性肿瘤患者意义重大，这些患者在延迟化疗后结局更差，作者认为以上高风险患者应及早开始化疗^[6]。另外一项包括24843例患者的大型回顾性研究发现，与手术后30天内接受化疗的患者相比，延迟化疗至31天、60天或60~90天的患者预后相似。但延迟化疗超过3个月或者更久的患者总生存期和乳腺癌特异性生存期较差^[7]，根据分子亚型的亚组分析显示，较长的延迟化疗时间导致TNBC患者的预后较差。

我们中心的数据同样显示，延长辅助化疗的开始时间（≤4周对比＞8周）显著降低了无病生存（DFS）和总生存，但是适度的延迟（≤4周对比 4-8周）对生存率没有明显影响。进一步分子亚型的研究发现，辅助化疗时间的延长（≤8周对比＞8周）不增加luminal A型肿瘤患者的复发风险；但化疗延迟会降低luminal B型、TNBC或HER2阳性肿瘤患者的DFS ^[8]。回顾文献亦有单中心研究报告，TNBC患者延迟至手术后两个月化疗与一个月内化疗相比并没有影响患者的预后^[9]。我们认为因疫情，延迟化疗时间至手术后2-3个月对患者的预后影响并不大，但对于高危风险的乳腺癌患者，建议尽早接受化疗或者其他替代治疗。

辅助放疗时间延迟或中断，是否会影响疗效？

有学者指出对于短期的放疗中断，可以通过后期延长放疗时间和追加放疗剂量进行补偿。乳腺是一个比较特殊的器官，其肿瘤和正常组织对于电离辐射的反应较为接近，而在辅助放疗时，大多数情况是无瘤状态。因此，对于保乳患者，建议不改变全乳剂量，可考虑增加瘤床剂量；对于乳房切除联合区域淋巴结清扫术的患者，建议增加整个放疗阶段的次数和剂量，推荐患者采用大分割治疗，减少放疗次数，降低因外界因素中断放疗事件的发生^[10]。

延迟放疗方面，有学者从美国癌症数据库中入组29349例乳房切除术后≥4个阳性淋巴结和保乳手术后I-III期的患者，在乳腺切除队列中，66.9％的患者及时接受了辅助放疗，延迟放疗的患者（≥1年）与及时接受放疗的患者总生存相似，均优于未接受放疗患者的总生存；在保乳手术队列中，89.4％的患者及时接受了辅助放疗，延迟1年以上的辅助放疗患者总生存优于未接受放疗的患者，但劣于及时放疗的患者。由此可见，辅助放疗可改善乳腺癌患者的总生存，但是与手术间隔超过1年的放疗会影响保乳患者的总生存^[11]。

辅助内分泌治疗时间延迟或中断，是否会影响疗效？

有学者将手术后6个月开始内分泌治疗定义为延迟内分泌治疗，除外因接受化疗导致的内分泌治疗延迟。美国癌症数据库中评估的179590例女性中，3.2％的患者存在延迟内分泌治疗的情况。与辅助内分泌治疗的延迟启动显著相关的临床因素包括组织学高级别肿瘤，更大的肿瘤体积，更多的淋巴结受累，手术后30天内计划外的再次入院以及最终手术切缘阳性。调整后的生存分析显示辅助内分泌治疗延迟启动的生存劣势，与患者的不良预后相关^[12]。

一项探索绝经后HR阳性早期乳腺癌患者的研究分析了不同方式的延长内分泌治疗，对患者复发风险的影响。SOLE研究比较了连续使用芳香化酶抑制剂（2.5 mg／天，连续口服5年）或间歇性使用（1-4年，每年给药9个月，休息3个月；第5年连续给药）的差异。结果发现在疗效、安全性和患者的生活质量方面，芳香化酶抑制剂的间歇给药和连续给药组均没有显著差异^[13]。专家认为内分泌治疗时长长达5-10年，其中暂停1-2月的内分泌治疗对疾病的影响不大。随着疫情在我国的有效控制，绝大多数患者在2个月内都能继续内分泌治疗。

靶向治疗时间延迟或中断，是否会影响疗效？

HERA研究的对照组中，885例患者交叉至曲妥珠单抗治疗组，随机至首次曲妥珠单抗中位时间为22.8个月（4.5-52.7个月），而诊断至首次曲妥珠单抗中位时间为30.9个月（9.1-58.3个月）。相较于未使用曲妥珠单抗的患者，延迟使用患者的4年复发转移风险降低32%，10年复发转移风险降低21%^[14]。ML25232研究探索了早期乳腺癌患者延迟接受曲妥珠单抗治疗对临床预后的影响，研究入组了223例患者，分为标准治疗组，延迟7-12个月组和延迟大于12个月组。回顾性分析发现曲妥珠单抗的延迟治疗对临床的预后并无显著影响，但有更差的总生存和DFS趋势，研究再次证明了延迟曲妥珠治疗仍能让患者获益。

因此，国内专家共识认为完成标准化疗后加用曲妥珠单抗可改善预后，2年内开始曲妥珠单抗治疗，1年后显著降低患者的复发风险；5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗，1年后仍可获益。在PHENIX研究中，单用卡培他滨治疗失败的患者，后续再使用吡咯替尼仍有5.5个月的获益，类似延迟治疗的情况下总的无进展生存和直接联合使用的获益类似。其他靶向药物目前还缺乏延迟治疗的研究数据。而对于短时间的中断治疗，需要按药物使用说明及时补充治疗或者重新使用负荷剂量即可，尚无不良影响的报道。

复查随访时间的调整

关于乳腺癌患者的复查随访时间，早期患者，既往推荐3-6个月复查一次，但在疫情期间，没有明显症状的情况下，可延期1-2个月。而复发转移患者，推荐2个周期治疗后进行全面评估，再决定下一个周期是否继续使用该方案，但在疫情期间可能无法前往医院就诊，对于病情稳定，如既往不适症状持续缓解，肿大的浅表淋巴结无进一步增大等情况，可以继续原方案治疗1-2个周期后再次复查评估。

3月20日，国务院疫情防控联防联控机制下发《关于进一步推进分区分级恢复正常医疗服务工作的通知》，要求“在分区分级差异化防控基础上，加快恢复正常医疗服务，满足人民群众看病就医需求，维护群众健康权益”。绝大多数医疗机构已经有序开展医疗活动，乳腺癌患者可以及时地接受治疗。

幸得有你，山河无恙！致敬每一位守护生命的抗疫英雄！

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