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成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）的前景

2020年04月30日

作者：Marci A. Landsmann

来源：癌症研究全球资讯

生物化学家Samuel H. Sternberg讲述基因编辑技术的局限性、现实情况及潜力——基因编辑的前景既令人期待，又令人畏惧。科学家已在研究基因编辑工具CRISPR精准靶向脱氧核糖核酸（DNA）的能力，以期将其用于治疗疾病。比如，一些正在开展的临床试验利用CRISPR编辑患者免疫细胞中的DNA，使其能够更好地靶向治疗癌症。

CRISPR基因编辑系统利用了在细菌细胞染色体中发现的一种天然防御机制，其含有DNA重复链，由“间隔区”分隔开，该区域叫做“成簇规律间隔短回文重复序列”（CRISPR），能编码核糖核酸（RNA），以寻找病毒中的特异性DNA序列。一旦找到目标DNA序列，一种叫做“Cas9”的蛋白质就会将其DNA双链切除。因此，利用这种与细菌用来保护自己免受病原体侵害的机制相同的技术，科学家可以设计一种“全局定位系统”，定位并切除异常DNA，或者在特定位置插入新的序列。

Samuel H. Sternberg曾在加州大学伯克利分校生物化学家Jennifer A. Doudna的实验室里研究这项技术，这是他本科和研究生课题的一部分。2012年6月，一个国际科学家团队的在《科学》杂志上描述了这项技术切割目标DNA序列的能力，Doudna就是该团队的一员。Sternberg于2014年获得化学博士学位后，与Doudna合作撰写了《造物的裂痕：基因编辑及其控制进化的奇妙能力》，该书详细介绍了该实验室利用这项技术进行的研究，并概述了其前景、局限性以及关键的伦理考量。

如今，Sternberg在纽约市的哥伦比亚大学拥有自己的实验室，正致力于研发更加精准的基因编辑技术。他接受《今日癌症》采访时谈到了基因编辑的最新进展。

问：我听过的对CRISPR-Cas9最简单的描述是一种切割工具，但切割后在一个精确的点插入一段基因的过程远非如此简单吧？

答：是的，这项技术涉及切割，但比这更复杂。CRISPR其实正在变成一个概括性术语，它涉及不同的酶、不同的基因、不同的RNA蛋白分子，很多功能略有不同。思路是，我们要做一个工具箱，根据想要实现的目标去使用其中最有用的工具。

问：你实验室目前在研究的技术不进行切割，这有什么好处？

答：使用切割进行基因编辑的一个不利影响是，已经有大量研究表明这些切割可能会引入错误的删除，甚至导致不同染色体的融合以及一种称为“易位”的现象。这就是为什么在某些情况下它有些不可取，因为细胞进入红色警戒模式，有时它能做一些你完全不希望的事情。

问：我们谈谈基因编辑的争议，目前有哪些挑战呢？

答：有一个固有的挑战就是，没有一个人能控制这项技术的使用，也不可能每个人对它都会有同样的想法。对于我们应该干预什么，不应该干预什么，人们持有不同的态度。我认为，想要人人意见一致不太现实，但我们还是需要去进行对话，即便很艰难。

问：有没有哪个个人或者组织带头？

答：美国国家科学院和美国国家医学院与一些国际组织一起起到了带头作用。这些组织于2015年在华盛顿哥伦比亚特区召开了第一次真正处理这些问题的会议。随后他们发表了一份长篇报告，该报告于2017年发布。该报告是相当专业的，但能让顶尖的学者、科学家和伦理学家齐聚一堂，对这些技术进行深入的探讨，而且不仅是对其科学方面的探讨，还有对下游影响方面的探讨，这实在振奋人心。我认为那份报告确实为这些对话奠定了良好的基础。

问：CRISPR技术有哪些现实应用？

答：即使在基因编辑工具没有开发出来之前，癌症免疫疗法就已经有了非常快速的发展。我认为当前最令人兴奋的地方在于，在使用嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞时，将CRISPR与免疫疗法相结合，这已经在中国进行了试验，现在正在费城的宾夕法尼亚大学进行临床试验。

问：目前已被美国食品药品监督管理局批准用于某些血液相关癌症的CAR-T细胞疗法，涉及到一个从患者血液中提取T细胞的过程，然后用一种特殊的受体对T细胞进行改造以增强免疫应答，再输回到患者体内。能够在实验室里对这些细胞进行修饰，会使基因编辑更容易做吗？

答：会，你说的是体外治疗，它更容易实现，这是它吸引人的另一个原因。对于遗传病，在实验室里修复细胞系中的致病突变是非常简单的，但你如何在患者身上有效地做到这一点呢？当你在实验室里改造T细胞时，你可以完全控制细胞的培养方式以及将CRISPR导入这些细胞的方式，CAR-T细胞疗法可以让你在最容易的条件下实现基因编辑。

问：当你想到癌症时，你对CRISPR技术有什么期望？

答：我们在书中分享了一个故事，一个1岁的女孩当时快要死于白血病。根据同情用药原则，她接受了基因编辑的T细胞输注，因为这基本上是最后能用的手段了。这让她暂时恢复了健康，赢得了足够的时间来接受骨髓移植，从而成功缓解了癌症。真正的梦想是，我们可以通过改造T细胞或免疫细胞，实施这种精准医疗（针对特定癌症的设计疗法），来特异性捕捉体内的那些癌细胞。我认为这是非常令人兴奋的，而且我看到这方面的一些商业化治疗正在开展。

中文内容仅供参考，原文请点击阅读原文。

排版编辑：PD