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EGFR突变NSCLC获得性耐药突变的流行特征与分子关联分析

12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC的核心治疗方案，但获得性耐药不可避免，明确耐药突变谱及分子特征对后续治疗至关重要。本文基于46505例NSCLC患者的大样本真实世界数据，系统性探究了EGFR耐药突变的流行情况、共突变特征及与治疗的关联，为耐药后精准治疗策略制定提供关键参考。

背景

NSCLC占肺癌病例的85%，EGFR突变是重要驱动因素，在美国NSCLC患者中发生率约20%，在不吸烟者和东亚人群中尤为高发。EGFR-TKI（包括一代TKI吉非替尼、厄洛替尼及三代TKI奥希替尼）显著改善了EGFR突变患者的无进展生存期，已成为19外显子缺失、L858R等敏感突变患者的标准治疗。但耐药问题仍是临床挑战，一代TKI耐药多在治疗9-14个月出现，奥希替尼耐药可延长至19个月左右。

耐药机制复杂多样，EGFR基因自身二次突变是常见内在机制，如一代TKI耐药中约50%为T790M突变，奥希替尼耐药以C797S突变为主，还包括L718、G724、G721等罕见突变。此外，MET扩增、ERBB2扩增、PIK3CA突变、基因融合及组织学转化等也是重要耐药机制。目前关于耐药突变的流行特征多基于小样本研究，缺乏大样本真实世界数据支撑，本研究旨在通过大规模分子谱检测明确EGFR耐药突变的真实世界流行特征及分子关联，为耐药后治疗提供依据。

研究方法

本研究纳入Caris Life Sciences检测的46505例NSCLC肿瘤样本，均经下一代测序（NGS）和免疫组化（IHC）分析，患者治疗和结局数据来自保险索赔数据库。样本为福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织，经显微切割富集肿瘤组织后提取DNA和RNA，采用NextSeq或NovaSeq 6000平台进行NGS测序，覆盖592个基因或超过700个临床相关基因，平均测序深度>500×，分析敏感性5%。

检测指标包括EGFR敏感突变（19外显子缺失、L858R）、耐药突变（C797、T790M、L718、G724、G721）、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、基因组杂合性缺失（gLOH）及PD-L1表达等。PD-L1 IHC采用22c3抗体，肿瘤比例评分（TPS）≥1%定义为阳性。采用美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准解读基因变异，仅纳入致病性和可能致病性变异进行分析。

研究结果

1、患者队列与耐药突变流行特征

46505例NSCLC样本中，10.7%（4988例）存在致病性或可能致病性EGFR突变，其中3885例为19外显子缺失（2178例）和L858R（1679例）敏感突变。共识别出71例携带EGFR耐药突变的肿瘤，58例同时存在敏感突变和耐药突变。耐药突变中，C797突变最常见（43例），其次为T790M（21例）、L718（16例）、G724（7例）和G721（5例）。患者中位年龄66.5岁，女性占比60.6%（p=0.019），不同耐药突变组年龄分布无显著差异（p=0.57）。T790M与C797共突变占42%（18/43），与L718共突变占13%（2/16），与G724共突变占14.3%（1/7），与G721无共突变（图1）。

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图1 全队列NSCLC肿瘤中EGFR突变分布情况

2、免疫肿瘤学标志物与共突变特征

EGFR耐药突变肿瘤中，PD-L1阳性率为38%（26/65），其中G721突变组PD-L1阳性率最高（80%），C797突变组为41%，L718突变组为23%。TMB-high（≥10突变/Mb）占17.6%（12/68），错配修复缺陷（dMMR）/MSI-high仅占3.3%（2/61）（图2）。常见共突变包括TP53（50%，35/70）、gLOH（20%，10/50）、CTNNB1突变（23.2%，16/69）、NFKB1A拷贝数扩增（10%，6/60）和PIK3CA突变（13.4%，9/67）。L718突变与TP53共突变率高达73%（11/15），且主要与L858R共现（81.3%，13/16），与19外显子缺失共现率仅12.5%（2/16），与T790M共现率12.5%（2/16）（图3）。

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图2 免疫肿瘤学标志物与共突变流行特征

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图3 耐药突变及最常见共突变的肿瘤突变图谱。（a）对71例携带EGFR耐药突变的非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤进行了基因分析，标注了共存的T790M突变、致病性及可能致病性EGFR突变及其他基因改变的存在情况。（b）展示了携带L718突变肿瘤的共存EGFR基因改变。

3、耐药突变与治疗的关联

58例同时存在敏感突变和耐药突变的患者中，41例在肿瘤样本采集前接受过EGFR-TKI治疗。16例L718突变患者中，9例接受过TKI治疗（8例为奥希替尼），均在治疗后检测到L718耐药突变，其中7例同时存在L858R共突变，这部分患者的中位总生存期为9.0个月（范围4.8-32.3个月）。

结论

本研究通过大样本真实世界数据明确了EGFR突变NSCLC获得性耐药突变的流行特征，C797、T790M、L718为主要耐药突变类型，且与TP53、CTNNB1、PIK3CA等基因存在高频共突变，PD-L1阳性在耐药肿瘤中占比达38%。L718突变主要与L858R共现，奥希替尼治疗后易出现该突变，为耐药后治疗提供了潜在方向。

本研究存在一定局限性，缺乏治疗前后配对样本，无法明确耐药突变的发生时序；EGFR-TKI进展后并非所有患者都会接受重复活检，可能导致耐药突变检出率低于实际情况；样本仅包括接受分子检测的肿瘤，可能存在选择偏倚。未来需开展前瞻性研究，结合配对样本进一步验证耐药突变的临床意义，优化耐药后精准治疗策略。

参考文献

Raez LE, Baca Y, Ribeiro JR, et al. Prevalence and molecular correlates of acquired EGFR resistance mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC). Expert Rev Anticancer Ther. 2025;25(6):711-718. doi:10.1080/14737140.2025.2491648

审批编号：CN-176095 有效期：2026-3-29

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-momo