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【2020 AACR】靶向治疗专场之NRAS突变和NTRK融合

2020年04月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

受全球COVID-19疫情影响，美国癌症研究协会（AACR）年会线下会议取消，改为两次AACR在线年会。美国东部时间2020年4月27~28日，AACR在线年会Ⅰ隆重召开。4月28日的靶向治疗专场报告了2项研究，分别针对NRSA突变和NTRK融合突变。

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binimetinib单药治疗NRAS突变实体瘤，疗效不被看好

CT061 - Binimetinib in patients with tumors with NRAS mutations: NCI-MATCH ECOG-ACRIN Cancer Research Group subprotocol EAY131-Z1A

背景

在许多恶性肿瘤中都存在着NRAS突变，且尚无有效的靶向治疗方法。临床前和临床试验表明使用binimetinib对其下游的MEK进行抑制，可能是NRAS突变肿瘤患者有效的治疗方法。

方法

入组NCI-MATCH 多中心研究的患者均进行了肿瘤组织活检及通过Oncomine AmpliSeq™ panel进行了高通量测序。有12、13或61NRAS突变的难治性实体肿瘤患者被纳入Z1A 组，该组使用binimetinib治疗，45mg每日2次。患有黑色素瘤的患者被排除在外。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括无进展生存期（PFS)和总生存期（OS）。研究结束后，对NRAS基因突变与患者结局及组织学的关系进行了事后分析。

结果

共有47例含有12、13或61NRAS突变的难治性实体肿瘤患者入组本研究，其中最常见的肿瘤类型为结直肠腺癌(24/47, 51%)、胆管癌（7/47, 15%）、卵巢低级别浆液性乳头状癌（3/47, 6%）以及子宫内膜样子宫内膜腺癌(3/47, 6%)。观察到的毒性反应表现为中度，与之前的报道一致，有27.7%(13/47)符合条件的患者因不良事件而中止了binimetinib治疗。ORR为2.1% (1/47 )，中位PFS为3.5个月。其中，1例61NRAS突变的惰性恶性成釉细胞瘤患者，获得了经确认的部分缓解(PR)，而1例61NRAS突变的结直肠癌患者获得了未经确认的PR，另外2例61NRAS突变的结直肠癌患者获得了至少12个月的疾病稳定。事后分析显示，61NRAS突变的患者(n=22)，相比12、13NRAS突变的患者(n=25)，OS(P=0.04)和PFS (P=0.006)都明显更长。同时，61NRAS突变的结直肠癌患者进行binimetinib 治疗(n=8)，OS (P=0.03)和PFS(P=0.007)也相比12、13NRAS突变的患者(n=16)更长。

总结

binimetinib单药治疗NRAS突变实体肿瘤，并未显示出具有潜力的疗效。鉴于61NRAS突变的患者OS和PFS更长，因此，未来需要更多的研究去探索是否该亚型的患者，通过该治疗能够获得更好预后。

larotrectinib用于NTRK基因融合的肿瘤高度有效，其他NTRK改变者获益有限

Efficacy and safety of larotrectinib in patients with cancer and NTRK gene fusions or other alterations

背景

在许多肿瘤中均发现有NTRK基因改变，包括扩增、重排、缺失、其他剪接变体以及融合。larotrectinib是一种高选择性的TRK抑制剂，对TRK融合患者有效。本文针对larotrectinib治疗NTRK基因融合以及非融合患者的疗效和安全性进行事后分析。

方法

对3项使用larotrectinib治疗成人和儿童TRK融合患者的临床试验(NCT02122913, NCT02576431, NCT02637687)数据进行汇总。患者的NTRK基因状态通过分子学检测。有2项研究(NCT02122913 and NCT02637687)在最初进行患者入组时，并未对TRK融合状态进行规定。疗效结果包括通过RECIST 1.1评价的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期(PFS)以及总生存期（OS）。亦对不良事件进行评估。数据截止时间为2019年2月19日。

结果

3项研究一共纳入了159例NTRK融合的患者和73例非NTRK融合（有其他NTRK改变）的患者。NTRK融合的患者和非NTRK融合的患者，分别涉及17种和25种不同的肿瘤类型。非NTRK融合患者中的NTRK改变包括8例点突变，7例扩增，4例重排，1例删除。NTRK融合组的ORR为79%(95% CI 72%~85%)，24例（16%）完全缓解，97例（63%）局部缓解，19例（12%）疾病稳定（SD），9例（6%）疾病进展（PD）。中位DOR为35.2个月。在使用larotrectinib治疗的非NTRK融合组中，除了1例NTRK1扩增的患者出现PR和短暂的缓解（3.7个月）之外，没有患者出现缓解。与此相似，NTRK融合组和非NTRK融合组患者之间生存终点亦有区别：两组间中位PFS为28.3个月vs 1.8个月，中位OS为44.4个月vs 10.7个月。中位治疗时间分别为7.9个月和1.7个月。融合组的3或4级不良事件发生率更低，两组分别为49% vs 58%，因不良事件中断治疗的患者比例，两组分别为6%和25%。

结论

larotrectinib在NTRK融合的患者中高度有效，且疗效持久。其他NTRK改变患者，包括点突变和扩增的患者，从larotrectinib治疗中获益有限。

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda