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篮子实验：理想很丰满，现实依然骨感

2015年09月03日

-“你有BRAF突变？我也有呐！”

-“诶，那黑色素瘤和结肠癌……它们能用同一种药吗？”

近几十年来，3期临床大型RCT理论和实践的日益成熟，帮助我们解决了很多临床医学上的问题；尤其在肿瘤治疗领域，医生们根据肿瘤基因突变检测结果，给予不同患者最适合他的治疗方案。曾经有一个著名的TCGA大型研究项目，检测了上千种不同肿瘤的基因组，结果发现，有一些“驱动基因”（driver mutation）在不同的生理解剖器官肿瘤中出现（比如，EGFR、BRAF基因等）。从另一个角度说，随着肿瘤研究越来越细化，传统的疾病分类系统（即根据肿瘤发生的器官、肿瘤进展程度进行的分类），越来越不能够满足我们对疾病治疗的需求，因为每一个大型随机试验的结果的应用人群都有一定的限制，很多情况下，我们并不能根据临床实验的结果指导特定某一个病人的治疗——原因很简单，病人的情况多种多样，可是把每种情况都设计一个临床试验来验证最佳治疗方案，又是不可能的事情。怎么办呢？抛开传统的肿瘤分类方案，进行体细胞突变的分类，从这个角度看越发显得合理。

那么问题来了，我们能给不同解剖位置却有着相同驱动基因突变的肿瘤用一样的治疗方案吗？

这其实不是一个新概念，早在数十年前，我们就发现，针对BCR-ABL基因异位突变的药物伊马替尼（商品名：格列卫，Gleevec）既能够治疗慢性淋巴细胞白血病，又能够治疗胃间质瘤，因为它们虽然不在同一个解剖学起源，但是却都有这个BCR-ABL突变。随着目前测序技术日新月异的发展，我们知道，每一个患者的肿瘤都有独特的基因突谱，值得注意的是，在每一个肿瘤内部，由于肿瘤的异质性，不同的部位有不同的基因突变序列谱。那么，如何能够根据基因测序的信息，重新设计大型的随机临床对照实验，以便能够将基因测序的结果更合理的融合进去？

发表在新一期的新英格兰医学期刊（NEJM）的一个临床研究，在临床实验设计方面有了新探索。研究人员纳入了不同瘤种的肿瘤病人，只要肿瘤上某个突变，而我们现在又有靶向这个突变的治疗药物（即“含有可治疗靶向”的突变），便可以将这些肿瘤归为一组，给予相同的药物治疗。这样做，真的可行吗？

让我们看一下这个研究。除了恶性黑色素瘤以外，还有很多非恶性黑色素瘤也含有BRAF V600这个突变。因此作者设计了一个以组织学突变为基础的“篮子实验”，无论患者肿瘤的解剖学起源位置在哪里，都将针对BRAF V600突变的药物Vemurafenib用于治疗这些含有突变的“非恶性黑色素瘤患者”。一共纳入了122名含有BRAF V600突变的各种肿瘤患者，实验的主要终点是肿瘤退缩程度，次要终点是疾病无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。从统计学角度来看，这个研究算是一个临床2期实验，研究药物的有效性和安全性，并且有效性的评估是根据用药后肿瘤退缩程度，而并非我们常用的PFS（疾病无进展生存率）或者OS（总生存率），并且，这个研究不包含有对照组。实验结果：在非小细胞肺癌组（NSCLC），总反应率是42%（95%置信区间IC 20-67%），中位疾病无进展生存时间是7.3月（95% IC 3.5-10.8月）；在Erdheim-Chester病和朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Langerhans’s-cell histiocytosis）中，总反应率是43%，（95%IC: 18-71%），中位治疗时间是5.9个月，没有患者在疾病治疗期间出现肿瘤进展。在其他肿瘤中，如多形性星形细胞瘤、未分化甲状腺癌、胆管癌、涎腺导管癌、卵巢癌、透明细胞肉瘤、结直肠癌患者中，也偶见一定程度的肿瘤退缩。【结论】BRAF V600突变在某些肿瘤中是一个有意义的靶向，但是并非所有含有该突变的肿瘤都对Vemurafenib有反应，因此，肿瘤的组织学也是一个决定BRAF V600突变肿瘤药物反应的重要因素。

这种研究设计有优点也有缺点。比起原来的实验设计思路，某个特定解剖学位置且含有某个特定突变的肿瘤通常比较少见，收集齐足够的患者数进行大型临床试验会变得很困难，而这种“篮子实验”就帮我们跨越了这个障碍。但是，缺点也很明显，因为要把不同的肿瘤类型相比较，涉及到数据分析统计的问题，此外，临床实验的入组人数较少，那么结果的置信区间就会变大，降低了研究的可应用性。还有就是，肿瘤的解剖学位置真的不用再考虑了吗？从这个实验结果来看，当然不是。

虽然这个探索性的研究目前在疾病治疗方面并不能给我们明确的指导性治疗意见，但是仍然给了我们很好的参考价值，尤其在一些“含有可治疗靶向的”少见瘤种的治疗上，可是，由于上面提到的一些问题，我们也需要辩证的看待这个研究。这个研究结果告诉我们，肿瘤的解剖学位置也是疾病治疗和预后判断上也是一个重要的参考因素，不能够完全不忽略，此外，对于“含有可治疗靶向”的突变在肿瘤治疗中的意义也不能过度被放大。应该将二者结合起来考虑。

由于我们对于肿瘤中突变谱的了解尚不全面，仍有很多突变正在研发中，所以，某些“驱动基因（driver mutation）”或许在几年后就会变成一个“过客基因（passenger gene）”。篮子实验，构思很好，能够帮我们把临床前期的工作进一步推向临床，可是，一刀切的实验设计，是一个有意义的起步和探索，可它仍然需要进一步的细化和设计。篮子实验，理想很丰满，现实依然骨感。

参考文献：

1.David M. Hyman et al.Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. NewEngland Journal of Medicine 373;8. Aug, 2015.

2.David J. Hunter et al. Let’sNot put All Our Eggs in One Basket. New England Journal of Medicine. Aug, 2015.

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