HER2作为乳腺癌重要的靶点，继曲妥珠单抗及帕妥珠单抗等药物上市后，新型的ADC药物T-DM1再次给HER2患者带来新治疗选择。T-DM1作为曲妥珠单抗与化疗药物DM1通过硫醚连接体偶联的药物，可以说是靶向与化疗的合体，是抗癌精准导弹。对于HER2阳性早期乳腺癌，药物治疗策略应如何进行取舍？在2020年4月8日的“赫赫有声——HER2云间谈”在线会议中，华中科技大学同济医学院附属同济医院李兴睿教授、中山大学附属第一医院林颖教授、云南省肿瘤医院聂建云教授、华中科技大学附属协和医院刘春萍教授、四川省肿瘤医院王浩教授、湖北省肿瘤医院邵军教授、中南大学湘雅二医院易文君教授对此进行了探讨。
HER2阳性早期乳腺癌多临床决策点的治愈之路
李兴睿教授：不论欧美还是中国，乳腺癌已居女性恶性肿瘤的首位。追求恶性肿瘤的治愈是医者最永恒的目标。对于绝大多数的乳腺癌患者而言，治愈机会只有一次，若能在病情早期对肿瘤进行控制，则可能为患者带来长期生存。HER2阳性乳腺癌作为特殊类型的乳腺癌之一，在抗HER2治疗出现之前，患者预后极差。随着曲妥珠单抗的问世，改变了HER2阳性乳腺癌的预后，根据BCIRG006研究，经过10年的随访，仍然约有25%的HER2阳性乳腺癌会出现复发。如何对复发的患者进行后续治疗，以使得他们能获得最大获益，这是乳腺癌医生关注和面临的问题。
随着对药物机制及HER2阳性乳腺癌发病机制的研究，在HER2阳性的早期乳腺癌的系统治疗中，近年来经历了两次“升阶”发展。第一次升阶是APHINITY研究，其将妥妥双靶用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗，根据患者的3年生存曲线显示，无论单靶抑或双靶，患者的无疾病生存都可以达到约94%，但是随访到第6年时，患者进行双靶和单靶的DFS分别为为90.6%和87.8%，同时，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在ITT人群中可以降低约24％的复发风险，研究结果证明双靶更加优于单靶，对于Ⅱ／Ⅲ期的高复发风险患者，术后进行辅助治疗优选妥妥双靶方案；第二次升阶是T-DM1在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗以及新辅助治疗后非病理学完全缓解（non-pCR）的使用。众所周知，对于肿块在2cm以上的淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者，优选妥妥双靶进行新辅助治疗，然后治疗后仍然有相当比例的患者存在残余病灶，根据KATHERINE研究显示，T-DM1可降低抗HER2新辅助治疗后non-pCR患者约50%的复发风险，T-DM1是目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案。
图1. T-DM1翻开non-pCR辅助治疗新篇章
如今HER2阳性的早期乳腺癌治疗已经从单一模式靶向治疗，向多临床决策点、多靶向药物治疗模式转变。以新辅助后是否实现病理学完全缓解为决策点的系统性治疗是HER2阳性早期乳腺癌实现治愈目标的最佳系统治疗。
新辅助治疗方案蒽环类药物的“取”
刘春萍教授：中国早期乳腺癌高危患者的比率高于欧美，患者就诊时常常分期较晚、肿块负荷大、发病年龄较早。上个世纪80年代蒽环类药物的卓越疗效，使得其成为乳腺癌治疗的基石性药物，随后，90年代紫杉类药物亦在乳腺癌中表现出治疗优势，成为乳腺癌的常规治疗药物。
图2.中国早期乳腺癌高危患者的比率高于欧美
90年代末，曲妥珠单抗在国内上市，曲妥珠单抗联合化疗，进一步提高了乳腺癌患者的长期生存。然而，无论曲妥珠单抗抑或蒽环类药物，都有心脏毒性，不过，即使在靶向治疗具有举足轻重地位的今天，蒽环类药物依然有其存在的价值，主要原因有以下四个方面，其一，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的指征，根据2019年CSCO乳腺癌指南，患者进行新辅助治疗不再仅仅是依据患者的临床分期，同时应结合肿瘤的分子分型、临床分期以及患者的意愿，进行个体化的治疗方案制定。鉴于HER2阳性乳腺癌进行新辅助治疗更容易获得病理学完全缓解，且获得完全缓解后更容易获得更好预后，因此，目前绝大多数专家支持对于肿块在2cm以上的HER2阳性乳腺癌进行新辅助治疗；其二，HER2阳性乳腺癌新辅助化疗中蒽环类药物的地位，系列研究证实AC-TH方案的有效性，尽管TCH方案亦具有有效性，然而并未经过大样本的随机对照研究重复。根据BCIRG002研究，AC-TH的长期生存曲线优于TCH方案。此外，根据上海瑞金医院所发起的临床研究，进行了TEC和TC方案对比，研究显示尽管两组的pCR率都较低，但蒽环类药物联合紫杉醇方案的完全缓解率是去蒽环组的3倍，同时，在中位随访5年时，蒽环类药物联合紫杉醇的EFS达到66.1%，而去蒽环组的EFS仅有29.8%，OS结果亦与该趋势一致，新辅助治疗使用蒽环联合紫杉醇可以提高患者的完全缓解率，改善患者的预后。不仅如此，根据MD安德森的回顾性非随机对照研究，对于HER2阳性乳腺癌，使用曲妥珠单抗联合蒽环类药物和紫杉类药物与去蒽环进行对比，在随访到第3年时，联合蒽环组的RFS和OS都优于去蒽环组，完全缓解率亦更高，因此，蒽环依旧是乳腺癌治疗的基石药物；其三，蒽环类药物联合靶向治疗的安全性，根据MD安德森的回顾性非随机对照研究，尽管联合蒽环组，不良反应事件发生率稍高，但中重度的心脏事件，两组相似；其四，指南和共识的支持，根据ASCO指南，HER2阳性的乳腺癌患者更能从含蒽环的方案中获益，同时根据2020年第三版的NCCN指南，对于HER2阳性乳腺癌，若进行化疗，强烈推荐蒽环类的化疗药。因此，不论AC-TH抑或AC-THP方案，都在乳腺癌治疗中占据非常重要地位。
新辅助治疗方案蒽环类药物的“舍”
王浩教授：该议题主要从两个方面进行分享，其一，蒽环能否改善患者获益；其二，如果获益一致，是否需要根据药物的不良反应进行药物筛选；其三，对于小肿瘤是否需要增加蒽环进行治疗。
基于pCR的HER2阳性早期乳腺癌的探索，在起始已经有Neosphere研究，该研究显示曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛的完全缓解率最高，达到39.3%。随后旨在评估FEC联合或序贯帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗或TCb联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌安全性和耐受性的TRYPHAENA研究，显示三组的pCR相似，同时，旨在评估TCb＋帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗±FEC新辅助HER2阳性乳腺癌的疗效和安全性的TRAIN-2研究，显示pCR同化疗周期数和靶向周期数相关，同蒽环并无相关性。在安全性层面，曲妥珠单抗和蒽环各自本身都具有增加心脏事件的风险，两者联用使得心脏事件风险被进一步加大，而在NEJM中指出曲妥珠单抗与卡铂同时使用不增加心脏事件风险。对于小肿瘤，目前推崇的是低负荷HER2阳性肿瘤的去蒽环治疗，根据ATEMPT研究，小肿瘤不仅不需要蒽环，甚至不用使用卡铂，即APT方案已然足够。
图3. pCR成为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗替代终点
综上，对于HER2阳性的乳腺癌，靶向治疗是患者预后的决定因素，靶向治疗的引入让蒽环不再对患者的预后产生决定性的影响。去蒽环方案，具有更优的心脏安全性及更好的生活质量评分。小肿瘤本身就具有良好的预后，现有的治疗方案本身就是优势方案，无需蒽环介入。
HER2阳性乳腺癌临床实践中的挑战
乳腺癌抗HER2治疗领域的不断进展，为进一步改善HER2阳性乳腺癌患者的生存，降低复发或死亡风险带来了全新的治疗选择。会议期间，在线专家就HER2阳性乳腺癌临床实践以及病理诊断相关富有挑战性的问题展开深入探讨。
Q：各位专家在进行HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗时，在治疗方案中是否会常规使用蒽环类药物进行治疗？
聂建云教授：目前，在临床实践中TCbH和EC-THP方案，均在使用。若患者的分期相对较晚、肿瘤负荷较大或预期进展较快的患者，会倾向使用TCbHP方案，即直接跳过蒽环类药物，使用双靶的新辅助治疗。
林颖教授：同意聂建云教授的意见，同时亦会考虑患者对副作用的耐受。若同时使用四种药物进行联合，副作用发生的概率及程度相对较大，对于年龄较大的患者相对危险。若患者一般情况尚可，则两种方案都会使用。对于蒽环类药物或双靶是否可以只选择其中一种治疗方案来使用，现在学界存在争议，但是，就个人而言，建议好药优先使用。
刘春萍教授：同意之前专家们所讨论的观点，根据个人临床用药的习惯，即患者若分期稍晚，降低肿瘤负荷的需要较为急切，则可能选择TCHP或THP。若患者一般状况尚可，则在治疗方案制定时不会舍弃蒽环类药物。
王浩教授：新辅助治疗方案是否采取保留蒽环的具体方案还需根据患者的免疫组化。若患者进行的是FISH检测，在等待过程中可能会先使用EC方案。TCbHP方案的确存在心脏和血液学的安全性问题，但若患者对靶向治疗有疑虑，则会先进行蒽环的治疗。因此，在临床保留和不保留蒽环的方案，各占一半。
邵军教授：根据个人体会，蒽环的取舍需要根据临床实际。若患者条件许可，特别是老年乳腺癌患者或小肿瘤患者，在新辅助和辅助阶段都能使用双靶联合紫杉类药物，则可以将蒽环类药物舍弃。若患者没有双靶使用机会，只能使用蒽环序贯曲妥珠单抗，则需要用到蒽环。当然，对于HER2阳性乳腺癌的治疗，不光进行加法，还需进行减法，在16年的临床研究中，进行了T-DM1联合帕妥珠单抗与TECH联合帕妥珠单抗的比较，结果显示对于部分HER2阳性乳腺癌患者，双靶治疗也能获益，同时2019年JCO上发表的TBCRC026的Ⅱ期研究结果亦与其相似。
易文君教授：在进行蒽环取舍时，应该需要设立前提，即在新辅助治疗的前提下进行蒽环的取舍。尽管，现在是靶向治疗时代，双靶联合方案已经有相当明显的优势，但是现在还缺乏足够循证医学的证据来证明联合蒽环的方案劣于去蒽环的方案。根据KATHERINE研究，达到pCR的患者，在后续治疗可能可以豁免蒽环类药物，而non-pCR患者现阶段使用T-DM1进行强化，当然也可以进行靶向联合治疗，在一定程度上为去蒽环治疗提供可能性。
李兴睿教授：同意各位教授的观点，去蒽环抑或保留蒽环，并不绝对，一定要根据患者的情况，进行个体化的安排，这就好比对于新辅助治疗后达到non-pCR的患者方才进行T-DM1的强化辅助治疗。同样，对于是否去蒽环，也应该寻找相应的靶点和指标来帮助临床医生进行决策。
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