FIRST、FALCON临床研究显示，一线氟维司群内分泌治疗疗效优于AI，奠定了氟维司群在绝经后HR+晚期乳腺癌患者中的一线内分泌治疗地位。目前而言，氟维司群是绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的最有效内分泌单药。此外，氟维司群对于AI治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者同样显示出治疗优势。本文就氟维司群在一例双原发乳腺癌患者（左乳癌术后HR+/HER2-型，右乳癌术后HR-/HER2+型）中的治疗经验作一分享。
副教授 肿瘤学博士
解放军总医院第一医学中心肿瘤内科副主任医师
北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会常务委员
基本情况
患者女性，55岁，已绝经，汉族，2007年（42岁）主因“发现左侧乳头内陷”就诊。
个人史
既往否认慢性病、传染病、家族病史。
诊疗经过
患者2007年8月发现左侧乳头内陷，无渗液。于8月31日行左侧乳腺切除术+前哨淋巴结活检术。术后病理：左乳腺浸润性小叶癌，乳头查见癌。肿瘤大小2 cm×1.8 cm×1.5 cm，前哨淋巴结0/7。免疫组化：ER（+）、PR（+）、HER2（1+）。2007年9月至11月共行AC方案辅助化疗4周期。化疗结束后口服三苯氧胺治疗至2010年自行停药。
2015年4月患者出现左侧胸水，胸膜活检提示转移癌。免疫组化：ER (+90%)，PR (+50%)，HER2 (2+)，Ki-67（+75%）。FISH未见扩增。由于考虑到选择医保用药，2015年5月至2016年11月，患者口服依西美坦治疗，同时胸腔穿刺抽胸水并胸腔内注射白介素2。2015年12月复查肺部CT提示左侧胸膜结节消失，胸水消失。2016年11月复查胸CT：左侧胸膜多发结节（胸骨后结节大小约1.4 cm左右），其它部位未见转移。一线内分泌治疗PFS时间为18个月。
2016.11复查CT提示左侧胸膜多发结节
2016年12月，因胸膜结节病变进展，需要进行二线治疗，患者选择了氟维司群联合依维莫司治疗。口服依维莫司至14天时出现严重口腔溃疡，明显影响进食，遂停用依维莫司，并继续予氟维司群肌注至今，期间定期复查。2018年4月9日复查肺部CT提示左侧胸膜结节含胸骨后结节均消失，胸膜下见斑片条索影。疗效评价CR。截至目前为止，患者病情稳定，二线内分泌治疗PFS时间超过38个月。
2017.3
2017.11
2019.11
在氟维司群内分泌治疗期间， 2018年8月复查乳腺MRI提示右乳腺外下象限肿块，BI-RADS 4类。行右乳腺肿物切除活检术病理：（右侧乳腺）多囊性肿瘤，纤维组织囊壁内见多处分化差的癌组织呈巢团状及微乳头样分布，未见明确乳腺小叶结构，肿瘤大小1.5 cm×1.5 cm×1.5 cm，免疫组化染色显示肿瘤细胞：ER (-)，PR (-)，HER2 (3+)，Ki67 (+60%)，结合免疫组化考虑为乳腺浸润性癌，非特殊类型，SBR分级Ⅱ-Ⅲ级。2018年9月行右乳癌改良根治术，术后病理： (右侧肿瘤切除术后）乳腺组织内见纤维组织增生伴急、慢性炎细胞浸润及多核巨细胞反应，并见少许导管内癌残存。乳头、皮肤及基底切缘未见癌。腋窝淋巴结见转移癌（2/15）。术后给予AC-T方案化疗并靶向抗HER2治疗。
辅助检查
2015年12月胸部CT：左侧胸膜结节消失，胸水消失，疗效评价CR。
2016年11月胸部CT：左侧胸膜多发结节（胸骨后结节大小约1.4 cm左右）。
2018年4月胸部CT：左侧胸膜结节含胸骨后结节均消失，胸膜下见斑片条索影。疗效评价CR。
2018年8月乳腺MRI：右乳腺外下象限肿块 BI-RADS 4类。
病理结果
术后病理（2007.8）：左乳腺浸润性小叶癌，乳头查见癌。肿瘤大小2 cm×1.8 cm×1.5 cm,前哨淋巴结0/7。免疫组化：ER（+）、PR（+）、HER2（1+）。
右乳腺肿物切除活检术病理（2018.8）：（右侧乳腺）多囊性肿瘤，肿瘤大小1.5 cm×1.5 cm×1.5 cm，免疫组化：ER (-)，PR (-)，HER2 (3+)，Ki67 (+60%)，结合免疫组化考虑为乳腺浸润性癌，非特殊类型，SBR分级Ⅱ-Ⅲ级。
术后病理（2018.9）： (右侧肿瘤切除术后）乳腺组织内见纤维组织增生伴急、慢性炎细胞浸润及多核巨细胞反应，并见少许导管内癌残存。乳头、皮肤及基底切缘未见癌。腋窝淋巴结见转移癌（2/15）。
临床诊断
左乳癌术后 HR+/HER2-型
右乳癌术后 HR-/HER2+型
针对左侧胸膜转移，继续应用氟维司群内分泌治疗。
解放军总医院第一医学中心肿瘤内科主任医师
北京乳腺病防治学会内科专业委员会主任委员
该患者为一例双原发乳腺癌，左侧乳腺浸润性小叶癌，HR+/HER2-型，术后行AC方案辅助化疗，化疗结束口服三苯氧胺内分泌治疗3年余。2015年4月出现左侧胸膜转移，DFS为92个月。2015年5月，患者选择医保用药，始行依西美坦一线内分泌治疗，2016年12月患者出现疾病进展，PFS时间为18个月。2016年12月为了追求更好的疗效，始行氟维司群二线内分泌治疗，定期复查、规律治疗至今，二线内分泌治疗PFS时间大于38个月。不幸的是，该患者于2018年8月确诊右侧乳腺浸润性癌，HR-/HER-2+型，术后给予AC-T方案化疗及靶向抗HER2治疗。就该例患者的诊疗经过，有以下几点经验分享。
对于HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者而言，除伴内脏危象外，治疗首选内分泌治疗。内分泌治疗药物众多，涉及来芳香化酶抑制剂（AI，来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）以及氟维司群等。目前研究显示，在疗效方面，氟维司群内分泌治疗优于他莫昔芬和AI，是最有效的单药内分泌治疗药物。FIRST和FALCON两项随机对照研究旨在评估氟维司群500 mg与阿那曲唑1 mg在晚期乳腺癌一线内分泌治疗中的疗效，研究结果表明，氟维司群疗效显著优于阿那曲唑。FIRST研究[1] 入组标准为：辅助内分泌治疗完成12个月后复发或者未经内分泌治疗的晚期乳腺癌，相比于阿那曲唑，500 mg 氟维司群可延长10.3个月中位PFS（23.4个月 vs. 13.1个月，P ＝ 0.01），OS可延长5.7个月（54.1个月 vs. 48. 4个月，P = 0.041），死亡风险降低 30％。FALCON研究[2] 共入组绝经后HR+且之前未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者462例，主要研究终点为PFS。研究结果显示，相比于阿那曲唑，500 mg 氟维司群治疗组患者 PFS 更长（16.6个月 vs. 13.8个月，P = 0.049）。在无内脏转移亚组分析中，氟维司群较阿那曲唑延长PFS 9.5个月，两组中位PFS分别为22.3个月和13.8个月（风险比 0.592；95% CI 0.419-0.837）。基于上述临床研究，对于既往未接受过内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌，氟维司群可以作为一线内分泌治疗选择。
Global CONFIRM 研究[3] 入组内分泌治疗失败的HR+绝经后进展期乳腺癌患者，入组标准为：辅助内分泌治疗结束1年内进展，或接受晚期一线分泌治疗失败晚期乳腺癌，分别接受氟维司群500 mg和250 mg治疗。结果显示，氟维司群500 mg相比于250 mg治疗可以显著延长PFS（6.5个月 vs. 5.5个月，风险比 0.80；95% CI 0.68 ~ 0.94；P = 0.006）和OS（26.4个月 vs. 22.3个月，风险比 0.81；95% CI 0.69 ~ 0.96；P = 0.02）。
China CONFIRM研究[4] 是一项由中国学者开展的Ⅲ期多中心双盲随机对照研究，研究将经内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌患者按照随机1:1的比例分配到氟维司群500 mg剂量组（111例）或250 mg剂量组（110例）。研究显示，两组患者中位PFS分别为8.0个月和4.0个月。且500 mg剂量组较250 mg剂量组在客观有效率（ORR）和临床获益率（CBR）上都有所改善，且并不增加不良事件的发生。更值得注意的是，在对经AI治疗组进行亚组分析时发现，在经AI治疗后复发转移患者亚组中，氟维司群500 mg治疗组较250 mg治疗组的PFS差异更为显著，可以延长1倍（5.8个月对2.9个月，HR = 0.65）。综合Global CONFIRM和China CONFIRM两项临床研究，氟维司群500 mg对于AI治疗失败患者具有临床优势。
本例患者在一线内分泌治疗时选择了医保用药，未选择氟维司群，PFS获益达到18个月。在疾病再次进展后，选用氟维司群二线内分泌治疗，病情得到持续控制，PFS获益超过38个月，进一步证实氟维司群目前最强内分泌单药。目前该患者还在继续随访中，有望获得更久临床获益。总体而言，对于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，氟维司群单药治疗是目前最有效的内分泌治疗方式，并且对于AI治疗失败后的患者，氟维司群治疗仍能给患者带来临床获益。
[1] Ellis MJ, Llombart-Cussac A, Feltl D, et al. Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg for the First-Line Treatment of Advanced Breast Cancer: Overall Survival Analysis From the Phase II FIRST Study. J Clin Oncol. 2015 Nov 10;33(32):3781-7.
[2] Robertson JFR, Bondarenko IM, Trishkina E, et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2016 Dec 17;388(10063):2997-3005.
[3] Di Leo Angelo,Jerusalem Guy,Petruzelka Lubos et al. Final overall survival: fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial.[J] .J. Natl. Cancer Inst., 2014, 106: djt337.
[4] Zhang Qingyuan,Shao Zhimin,Shen Kunwei et al. Fulvestrant 500 mg vs 250 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer: a randomized, double-blind registrational trial in China.[J] .Oncotarget, 2016, 7: 57301-57309.
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