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邵志敏教授点评FACE研究：辅助来曲唑头对头对比阿那曲唑未能在淋巴结阳性患者中显示DFS和OS的获益

2015年12月11日

试验设计：FACE是一项3期，开放，多中心研究，HR+绝经后淋巴结阳性的乳腺癌患者随机1：1分配到5年辅助来曲唑(2.5mg)或阿那曲唑(1mg)治疗。研究规定术后或接受辅助化疗后12周内随机。分层因素为淋巴结阳性的数目(1-3 vs 4+)和HER2状态。入组患者为IIA, IIB 或 IIIA期。主要的研究终点是5年的DFS，次要终点包括OS和安全性。

统计学假设为来曲唑辅助治疗的5年DFS为80%，阿那曲唑的76.5%，预期观察的事件数为959例时有80%效能检验出来曲唑对比阿那曲唑风险下降17%（双边alpha为0.05）。

结果：2005年12月到2008年3月，4170名患者随机入组到来曲唑(n=2076)或阿那曲唑(n=2094)治疗组。两组患者的基线情况均衡，中位年龄为62岁，71.4%患者1-3淋巴结阳性，2561例之前接受过辅助化疗，8.7%患者HER2+。中位随访60个月，来曲唑和阿那曲唑的5年DFS分别是84.9% 和82.9%(HR = 0.93 [95% CI: 0.80 – 1.07]; p = 0.3150)，5年OS分别是89.9% 和 89.2% (HR =0.98 [95% CI: 0.82 – 1.17]; p = 0.7916)。结合BMI（<29,29-35,>35）、之前是否接受辅助化疗、分期、HER2状态及不同区域等的亚组分析中，两组间均未显示显著统计学差异。

因不良反应中断治疗的比例来曲唑 vs阿那曲唑分别为15.1% vs. 14.3%。其中最常见不良反应来曲唑均高于阿那曲唑，骨痛(48.2% vs. 47.9%)，热潮红(32.5% vs. 32.3%)，疲劳(16.8% vs. 16.6%)。可疑的药物相关的3/4级不良反应及其导致中断治疗的比例来曲唑也均高于阿那曲唑，分别为9.5% vs. 8.1%和14.0% vs. 12.9%。该研究中乳腺组织、血标本及SNP的分子标志物的分析正在进行中。

结论：FACE 研究的结果为阴性，即未能证实之前的假设。来曲唑未能在HR+绝经后淋巴结阳性的乳腺癌患者较阿那曲唑显示DFS和OS的获益。

专家点评

三个AI阿那曲唑、来曲唑以及依西美坦的疗效一直是大家争议的话题。

关于依西美坦和阿那曲唑，Goss PE在2010年SABCS上报道过MA27.研究，入组了7576名绝经后HR+早期乳腺癌患者，随机分组到依西美坦和阿那曲唑两组，中位随访4.1年时，主要终点EFS分别为90.8% 和90.9%，HR：1.02(0.87-1.18)，P=0.85，同时次要终点OS和DFS也未见明显差异。依西美坦较阿那曲唑未见疗效上明显获益，中断治疗患者数值上较阿那曲唑更多(33.8% vs 29.4%)。

关于来曲唑的疗效，在BIG1-98中，5年来曲唑辅助治疗对比5年三苯氧胺的亚组分析中可见来曲唑在高危患者如淋巴结阳性、接受化疗、T＞2cm的患者中获益更明显，虽然组间（如淋巴结阳性组与淋巴结阴性组之间）无明显的差异，但提出疑问是否来曲唑在高危患者有更显著的疗效呢？且该研究在次要终点OS（包括乳腺癌死亡及非肿瘤相关死亡）上，5年来曲唑对比5年三苯氧胺在8.7年分析中显示来曲唑较三苯氧胺有明显获益HR=0.87(P=0·048)，同样提出的疑问是否来曲唑较其他AI更有OS上的获益呢？本次SABCS上公布的FACE研究回答了这个问题。尽管所有入组的患者均为淋巴结阳性的较高危患者，但主要终点5年的DFS和次要终点OS上两者均未见明显差异，推翻了来曲唑对于高危患者更获益以及较其他AI有 OS优势的假设。既往研究也有显示来曲唑对比阿那曲唑在血浆雌酮（84.3% vs 81%）、雌二醇（87.8% vs 84.9%）、硫酸雌酮（98% vs 93.5%）的抑制程度上更显著（P=0.0022），但无论在2011年JCO上发表的新辅助研究Z1031（阿那曲唑vs 来曲唑 vs 依西美坦）中，主要终点临床反应率及次要终点BCS、Ki67、PEPI、PAM50评分上均无显著差异，还是在MA27和FACE（均为阴性结果）中，三个AI的长期临床疗效上均未见明显差异，提示第三代AI药物只要能够达到雌激素抑制的阈值，即具有良好的临床疗效，在此阈值基础上进一步降低雌激素水平不会明显增加疗效，但可能增加不良事件，因内源性雌激素的降低与骨关节、心血管疾病等风险增加相关。本次FACE研究中也看到了在安全性上来曲唑不管是因不良事件中断治疗的比例还是最常见的不良反应发生率上均多于阿那曲唑。

邵教授认为，目前三个AI在头对头研究中，长期疗效均未见显著差异，不良反应谱不尽相同。期待进一步有关FACE研究的分子标志物分析带给我们更多的提示。

专家介绍

邵志敏教授

1985年毕业于上海医科大学，1990年毕业于上海医科大学研究生院获肿瘤学硕士。曾于1997年-2000年在美国加州大学洛杉矶分校乳腺中心工作。自1995年起，一直在复旦大学附属肿瘤医院工作，1998年晋升为教授，并被批准为博士生导师。首批教育部长江学者特聘教授，复旦特聘教授。复旦大学附属肿瘤医院外科主任兼乳腺外科主任复旦大学肿瘤研究所所长，复旦大学乳腺癌研究所所长，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委，亚洲乳腺癌协会主席、St.Gallen乳腺癌大会专家团成员

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