淋巴瘤的总体生存情况因具体亚型而异，我国长时间随访的总结鲜有报道。近日，北京大学肿瘤医院朱军教授团队在Cancer Medicine杂志发布我国淋巴瘤患者20年的总体生存情况。该流行病学研究对下一步临床诊疗和研究工作具有较大的指导意义。
报告显示，自1996年到2015年，共有3760例淋巴瘤患者纳入统计分析，5年及10年总生存（OS）率分别为62%、52%。其中，经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、成熟B细胞淋巴瘤（BCL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的5年OS率分别为79%、63%和50%。在BCL中，滤泡淋巴瘤（FL）的生存情况最好，为77.8%；而在PTCL中，ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤5年OS率为79.0%。总体而言，从1996-2000区间到2011-2015区间，淋巴瘤患者的5年OS率从48%攀升至65%，逐渐接近发达国家水平。这表明，随着标准化疗方案的普及以及靶向药物和造血干细胞移植的进步，我国淋巴瘤患者的生存情况取得与日俱进的突破。
淋巴瘤患者的总体生存情况不佳
2016年全球统计显示，28700名患者因霍奇金淋巴瘤（HL）而死亡，另有239600名患者因非霍奇金淋巴瘤（NHL）而死亡。而我国2017年统计，约有52000名患者因淋巴瘤/骨髓瘤死亡，从2004-2016年增长率为4.5%。根据中国国家肿瘤登记中心数据，年龄调整的5年标准生存率在2003-2005年为32.6%，而在2012-2015区间也仅为37.2%，这与欧美国家的生存情况相差甚远。
淋巴瘤患者基线特征
总体而言，多数淋巴瘤患者为男性，男女比为1.4:1。中位发病年龄为52.3岁（7.3-92.7），并且自1996-2000年到2011-2015年以来，中位发病年龄有所上升（P = 0.038）。其中，87.0%患者为NHL，而13.0%为HL。NHL在2001-2005年占比较大。61.8%患者处于晚期（3-4期），而38.2%疾病阶段较早（1-2期）。值得注意的是，从1996-2000年到2011-2015年，早期淋巴瘤患者的比例在增加（表1）。
表1 我国单中心3760名淋巴瘤患者基线特征表（1996-2015）
从1996年到2015年，我国淋巴瘤患者总体生存率明显提升
整个研究队列中，5年和10年OS率分别为62％和52％。患者亚组随访时间有所差异，其中1996–2000区间为10.5年，2001-2005区间为10.3年，2006-2010区间为8.1年，而2011-2015区间随访时间为3.8年。图1显示了淋巴瘤四个时间段的Kaplan-Meier曲线（生存曲线），结果表明随着时间推移，淋巴瘤患者的OS率在逐渐提高（P < 0.001）。在1996-2000时，患者5年OS率为48%，而到2011-2015时间段5年OS率升高到65%。此外，患者的10年OS率亦不断提高，在1996-2000、2001-2005及2006-2010三个时间段分别为38%、47%和52%（P < 0.001）。
图1 淋巴瘤患者总体生存率（1996-2015）
HL、NHL和PTCL的治疗情况：机遇与挑战并存
HL
在488例HL中，结节淋巴细胞为主的HL（NLPHL）有11例，另477例为经典型HL（cHL）。HL的5年和10年OS率分别为80%及71%，其中在NLPHL组分别为100%和67%，而在cHL组则分别为79%和71%。在cHL患者中，早期阶段的患者5年和10年OS率分别为89%和86%，而晚期患者则分别为72%和62%（P < 0.001）。自1996-2000年到2010-2015年以来，cHL患者的5年OS率从55.4%大幅提升至79.0%（P = 0.014）。
NHL
另外，NHL患者共有3272例，其中149例（4.6%）为淋巴母细胞性淋巴瘤（LBL），2444例（74.7%）为BCL，679例（20.7%）为PTCL。在整个研究队列中，患者的5年级10年OS率为60%及49%，其中LBL组分别为48%和42%，BCL组分别为63%及52%，而PTCL组分别为50%和41%。
PTCL
1996-2015年这个区间，PTCL患者5年OS率从40.8%升到52.6%，差异并不显著（表2）。换言之，PTCL的疗效仍然存在极大的提升空间。
表2 cHL、BCL及PTCL在4个时间段的5年OS率比较
成熟BCL与PTCL生存情况：一则以喜、一则以忧
BCL
对BCL而言，从1996-2000到2010-2015区间，患者5年OS率升高了超过10个百分点。图2显示了BCL疾病亚组的生存差异。总体说来，惰性B细胞淋巴瘤与侵袭性患者相比，其5年OS率更高（55% vs 48%, P < 0.001）。进一步分析表明，FL的5年OS率为77.8%，Burkitt淋巴瘤为76.5%，边缘区淋巴瘤（MZL）为74.1%，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为61.5%，慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）为55.1%，而套细胞淋巴瘤（MCL）则为44.3%。值得关注的是，在DLBCL患者的4个时间段中，5年OS分别为47.2%、53.1%、62.6%和63.4%，显示疗效逐渐改善（P = 0.031）。另外，与112例未接受蒽环类药物治疗的DLBCL患者相比，1521接受蒽环类药物治疗的DLBCL患者拥有更好的OS率（5年OS为63.0% vs 41.2%; 10年OS为52.6% vs 25.4%; P < 0.001）。在1521例接受蒽环类药物治疗的DLBCL患者中，美罗华的应用进一步改善了疗效（5年OS为69.0% vs 51.7%; 10年OS为55.6% vs 43.9%; P < 0.0001）。
PTCL
图2也展示了PTCL各疾病亚组间的生存情况差异。ALK阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）生存情况较好，5年OS率为79.0%；ALK阴性间变大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL）稍次之，为63.1%；NK/T细胞淋巴瘤为57.7%，而血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）则为34.9%；PTCL(非特指型；PTCL-U)的5年OS率为27.6%。
图2 BCL（A）和PTCL（B）的OS率
淋巴瘤患者的死因构成：心血管疾病和第二肿瘤日趋增多
随访期间，1424例患者死亡，其中165例为HL，另1259例为NHL（表3）。80.5%的患者因原发疾病而死亡，而因心血管疾病死亡的患者占比4.3%，另有3.3%的患者死于第二肿瘤。亚组分析发现，在OS小于5年的患者中，死于原发疾病、心血管疾病和第二肿瘤的患者比例分别为：82.8%、3.3%和2.7%；而在OS大于5年的患者中，其死因比例分别为60.8%、12.8%和8.1%。从1996-2000到2011-2015区间，患者因淋巴瘤原发疾病而死亡的比例从99.0%下降到74.9%；而因心血管疾病和第二肿瘤死亡的患者比例则从0%升至9.6%（表3）。
表3 患者死亡情况统计表
淋巴瘤患者的累计死因构成比
淋巴瘤患者的死因累计发生比例（CIF）如图3，其5年及10年CIF分别为37.7%、47.3%。因淋巴瘤原发疾病死亡的5年和10年CIF分别为30.9%和36.4%，因心血管疾病死亡的CIF分别为1.3%和2.8%，因第二肿瘤的则为1.1%和1.8%，其他原因导致直接死亡的CIF为4.3%及6.2%。
图3 淋巴瘤患者死因累计发生率
现状与趋势
我国淋巴瘤患者总体生存率提高的综合因素
根据2000−2014年的CONCORD-3研究，我国淋巴瘤患者的5年生存率远逊于欧洲（38.3%vs 70%）。值得注意的是，患者生存情况因社会经济水平和疾病类型存在较大差异。北大肿瘤医院淋巴瘤科单中心数据显示，淋巴瘤患者的20年生存情况有极大提升，其原因如下：① 20年来医疗可及性逐步提高，在1990年千人病床数和千人医生数分别为2.53和1.56，而在2009年则提高为3.31和1.75；② 中国医疗卫生保障的覆盖率大幅度提升，在2011年共有95.7%也即10.37亿人纳入医保；③ 临床诊疗水平提高：临床诊疗规范和精准的疾病分层诊疗体系的推广。
免疫化疗、造血干细胞移植和临床试验成为改善生存的关键因素
由于化疗、放疗的进步，HL的治疗在50年来有很大进步。传统化疗和放疗的结合，能使多数新诊断的HL达到治疗缓解；而对复发/难治HL患者而言，造血干细胞移植的应用使患者获得了再次治疗的机会。对BCL患者而言，包含美罗华和蒽环类药物的免疫化疗，不仅有效提高了总体生存率，也被证明具有良好的经济-效益比。另外，对PTCL患者而言，虽然蒽环类药物仍然是初始治疗的重要选择，但临床试验可作为患者的第一选择。
心血管疾病和第二肿瘤应当更为重视
对HL和BCL来说，患者从1996-2000到2011-2015区间，总体生存率不断提升；但PTCL的患者仍存在治疗瓶颈，其总体生存率依然较低，值得更多关注与研究。另外，由于治疗进步，心血管疾病和第二肿瘤成为威胁淋巴瘤患者生存的重要因素。这提示我们，在疾病控制和长期毒性的管控方面，临床医师需要合理评估。
Liu, W, Ji, X, Song, Y, et al. Improving survival of 3760 patients with lymphoma: Experience of an academic center over two decades. Cancer Med. 2020; 00: 1– 10. https://doi.org/10.1002/cam4.3037
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