作者：陈明、何勉 中山一院妇产科
来源：中山一院妇产科微信

宫颈癌的发病率居女性生殖道恶性肿瘤的首位。近年来，宫颈癌的防治研究有三大突破：(1)病因明确，高危人乳头瘤病毒是宫颈癌发生的必要条件；(2)宫颈癌筛查、早诊早治方法的进展；(3) 人乳头瘤病毒（HPV）预防性疫苗成功上市，并初见成效。本文基于2016年最新发布的美国妇产科医师协会(ACOG)第157号指南，介绍目前有关宫颈癌预防和早期检测的共识及循证依据。

1. HPV检测的指征
HPV可分为两类：致癌型（oncogenic，即俗称high-risk，高危型）和非致癌型。HPV检测只能用于检测高危型感染，检测低危型感染没有意义也绝对不应去做。本文提及的HPV检测都是指高危型检测。
FDA批准行HPV检测的指征包括：
•当宫颈细胞学结果为ASC-US（诊断意义不明确的鳞状上皮细胞病变），用以决定是否需进一步行阴道镜检查（“reflex testing，反射检测”）；
•作为宫颈癌细胞学筛查的辅助手段应用于30-65岁以及65岁以上的女性中（“cotesting，联合检测”）；
•对于25岁及以上、初次接受宫颈癌筛查的女性可进行HPV检测。
2. 感染HPV就会得宫颈癌吗？
感染HPV不代表就一定会得宫颈癌。HPV-16型具有最高的致癌性，全世界范围内大概55-60%的宫颈癌病因与其有关。HPV-18型居第二位，与10-15%的宫颈癌相关。感染致癌HPV型是发生宫颈鳞癌的必要非充分条件，所以只有一小部分感染高危型HPV的女性会最终发展为宫颈癌。但是如果持续HPV感染达1-2年以上，无论什么年龄，都强烈提示后续发生宫颈上皮内瘤变（CIN）或宫颈癌的风险明显增高。
3. HPV感染能被清除吗？
HPV感染分为暂时性和持续性。大部分HPV感染都是暂时性的，很少会引起病变进展。只有一小部分感染是持续性的。究竟什么因素导致HPV持续性感染尚未清楚，目前认为HPV的基因分型（尤其是HPV16/18）可能是最重要的决定因素。其它增加HPV持续感染机会的因素包括：吸烟、免疫缺陷、HIV感染。HPV感染多见于青春期以及20来岁的女性，随后在育龄期有所下降。大部分年轻女性，特别是< 21岁者，由于免疫反应系统良好，能在平均8个月内清除感染，或是在8-24个月的时间内将病毒负荷量降至无法检测的水平（后者约占85-90%）。但大于30岁的女性中，HPV感染更容易发展为持续感染，因此，年龄越大，发生高级别鳞状上皮内病变（HSILs）的机率越高。
1. HPV疫苗有哪几种？
目前FDA批准了三种HPV疫苗用以有效预防HPV感染，1）二价疫苗，针对HPV-16和HPV-18；2）四价疫苗，除了覆盖HPV-16和HPV-18之外还包括HPV-6和HPV-11；3）九价疫苗，2014年获批，在上述基础上又覆盖了另外5种HPV高危型（31、33、45、52、58）。二价和四价疫苗能提供一定的交叉保护作用，能减少30%的除了HPV-16和HPV-18以外型别引起的宫颈癌的发生。九价疫苗针对另外5种HPV型别感染，在前面的基础上再减少20%的高危型HPV感染。
2. 什么时候应该接种HPV疫苗？
免疫接种咨询委员会（ACIP）的疾病控制和预防中心及ACOG推荐9-26岁的女性接种HPV疫苗，以及在可能发生HPV暴露之前接种。
3. 如果接种了HPV疫苗，是否还需要进行宫颈癌筛查？
在目前，宫颈癌筛查依然是预防宫颈癌的最佳方法，不论是否接种HPV疫苗，均应按指南推荐进行筛查。1.何时应该开始宫颈癌筛查？
宫颈癌筛查应始于21岁。无论患者的性接触或其他行为相关的高危因素开始于哪个年龄，只要小于21岁就不应接受筛查除非是感染了人类免疫缺陷病毒（HIV）。年轻女性在发生初次性交行为后常常会发生HPV感染，但几乎所有病例均可通过免疫系统在1-2年内清除病毒而不会发生肿瘤。只有0.1%的宫颈癌发生于20岁之前，而且美国和英国的研究还表明对20岁前的女性进行筛查并不能减少宫颈癌的发生率。对于21岁前的女性预防宫颈癌的重要策略应该包括HPV疫苗接种和安全性行为的咨询建议、减少暴露于性传播疾病的风险。
2. 宫颈癌筛查应采用什么检查方法，间隔多久合适？
大部分HPV相关的宫颈癌进展非常缓慢。虽然从CIN 3进展到癌的时间目前还不十分明确，但是从筛查发现CIN 3和癌的平均年龄相差了10岁可以看出，停留在癌前病变的时间是相当长的。所以，这种相对惰性的疾病进程适合不太频繁的筛查（例如，1年以上的间隔）。
表1. 适用于一般人群的宫颈癌筛查方法——美国癌症协会（ACS）、美国阴道镜和宫颈病理协会（ASCCP）、美国临床病理协会（ASCP）的联合推荐
解释：
1、 HPV检测比起宫颈细胞学检测的敏感性更高，然而特异性更低。因此，2011年ACS、ASCCP、ASCP的联合指南及USPSTF的指南都不推荐在30岁以下的女性进行细胞学和HPV的联合检测，因为这个年龄段高危HPV感染很常见，往往是暂时性的，没有致癌潜能。
2、 30岁以上的女性如果细胞学和高危HPV检测均为阴性，在接下来4-6年内发生CIN2或CIN3的风险非常低。但要注意，对于检测宫颈原位腺癌，细胞学检测的效率显著低于检测宫颈鳞癌。联合检测相比于单纯细胞学检测的另外一个优势就是能更好地筛查宫颈原位腺癌及其癌前病变。
3 、应该将宫颈癌筛查的本质、局限性以及延长筛查间隔的理由解释给患者听。即便不需每次体检都进行宫颈癌筛查，也应该告知患者每年做一次常规妇科体检。
3. 宫颈癌筛查发现细胞学ASC-US，如何处理？
HPV检测在处理ASC-US上起到非常有效的分流作用。如果HPV检测阴性，发生癌前病变的风险极低，但比起联合检测阴性的患者风险略有增高，因此，建议3 年内再进行细胞学和HPV的联合检测。
4. 宫颈癌筛查发现细胞学阴性、HPV阳性，如何处理？
近期一项研究表明，在≥30岁的女性中，出现细胞学阴性、HPV阳性的患者占3.7%。推荐以下两种处理方法：
1. 12个月内重复联合检测。如果重复检测的结果是ASC-US或更严重的细胞学结果，或者HPV依然阳性，患者应进行阴道镜检查。
2. 直接进行HPV基因分型，目的是为了检测有无HPV-16/18的感染。如果HPV-16/18阳性，应直接行阴道镜检查。如果HPV-16/18阴性，则应在12个月再次进行联合检测。
5. 对于特殊人群，宫颈癌筛查策略有无调整？
某些危险因素会增加CIN的风险。对于有以下危险因素的女性，建议接受宫颈癌筛查的频率应比一般人群更频繁。
•感染HIV的女性；
•免疫缺陷的女性（例如接受实体器官移植的患者）；
•发生己烯雌酚宫内暴露的女性；
•之前有CIN2、CIN3 或浸润癌病史的女性。
（编者按：ACOG指南对于临床实践提供了很好的指导，但是要强调，对于任何筛查方案的落实，人都是决定性因素，筛查人员的专业性、经验、诊断水平的高低、对诊断标准的把握等均影响筛查效果。因此，宫颈癌筛查工作中，培训专业队伍或技术骨干十分重要。）
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文章整理自美国妇产科医师协会（ACOG）2016年1月发布的《宫颈癌筛查和预防指南》：Practice Bulletin No. 157: Cervical Cancer Screening andPrevention.
Obstet Gynecol. 2016;127(1):e1-e20. doi:10.1097/AOG.0000000000001263.
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