乳腺癌是一种在临床表现、组织学形态、分子分型上都具有很强异质性的恶性肿瘤。乳腺癌的胚系或体系分子特征对治疗疗效和预后都有很大影响。在胚系突变层面，中国人群中缺乏乳腺癌不同分型特征与胚系突变的相关数据。携带胚系BRCA和非BRCA突变的乳腺癌患者其体系突变谱的差异也尚待探索。而在体系突变层面，不同的乳腺癌分子亚型的临床疗效和预后存在显著差异。虽然针对HER2阳性乳腺肿瘤已经有不少获批的靶向治疗药物，但为了更精准了解HER2阳性患者疗效差异性的原因，改善治疗效果，进一步探索HER2阳性肿瘤的基因组特征也有其必要性。因此，为解决这些科学问题，广东省人民医院乳腺中心廖宁教授，通过OncoScreen PlusTM 520基因Panel进一步探索中国人群乳腺癌的胚系和体系突变谱特征，近期多项研究被SCI收录，并在国际肿瘤会议上报道。
广东省人民医院肿瘤中心乳腺科主任
美国肿瘤外科协会（SSO）国际委员会理事
美国乳腺癌领域著名杂志《Annals of surgical oncology》编委
美国肿瘤外科学年鉴杂志《Breast cancer research treatment》编委
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫计委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）常委
中国医师协会乳腺外科专业委员会（CMDA）常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
广东省女医师协会乳腺癌专业委员会主任委员
接下来让我们分别从廖宁教授最新发表的胚系突变和体系突变相关文献进一步了解中国乳腺癌分子检测研究最新进展。
胚系突变分子检测研究成果：
在2019 ESMO年会上，廖宁教授发表了中国乳腺癌人群遗传易感基因突变筛查的大队列研究，揭示了中国人群胚系突变的全景图。随后廖教授团队更深入全面地探索了携带胚系BRCA和非BRCA突变的乳腺癌患者其与体细胞突变的关系，于今年2月发表于SCI杂志AGING上。(IF 5.515)
该研究纳入了未经筛选的524例中国乳腺癌患者，经OncoScreen PlusTM 520基因Panel检测，其中囊括62个遗传易感相关基因，全面覆盖指南指出的乳腺/卵巢遗传易感基因。根据胚系突变结果，将患者分为三组：BRCA1/2胚系突变组，非BRCA胚系突变组，和无胚系突变组。共在58例患者(11.1%)中检出15个遗传易感基因突变，包括76个致病/可能致病(P/LP)胚系突变（图1）。通过临床因素分析，年轻(P=0.011), 绝经前 (P=0.013), 乳腺/卵巢癌家族史 (P=0.001)与胚系检出有显著相关性。据悉，这是首个报道中国南方非选择性乳腺癌人群遗传易感基因筛查胚系突变全景图。
图1. 本研究检出的致病/可能致病胚系突变频率和分布情况
BRCA1/2胚系突变检出率为5.53% (29/524)。此外，还从以下基因中检出了致病/可能致病(P/LP)胚系突变：MUTYH (n=4), PALB2 (n=4), ATM (n=3), BRIP1 (n=3), CDH1 (n=3), RAD51C (n=3), CHEK2 (n=2), FANCA (n=2), PMS2 (n=2), TP53 (n=2), FANCI (n=1), FANCL (n=1) 和 PTEN (n=1). 可见范可尼贫血家族基因（包括BRCA2，PALB2，BRIP1，RAD51C，FANCA，FANCI和FANCL）占到P/LP的总检出率的53.4%。提示单独检测BRCA基因是远远不够的，其他乳腺癌遗传相关基因的筛查也不容忽视。
同时，本研究在490例(93.5%)患者中检出至少一个意义不明（VUS）胚系突变。随着NGS在临床中应用越来越多，VUS检出的比例也越来越高。未来需要更多的功能学研究对这些突变做进一步验证。
本研究还发现不同胚系突变人群，其体系突变谱也存在差异性，BRCA1/2胚系突变组较其它非BRCA胚系突变组检出更多的错义突变 (P=0.02)和更少拷贝数扩增事件 (P=0.04)。而其它非BRCA胚系突变组与不携带遗传易感基因组无显著差异（图2）。不同组中的高频基因突变也不尽相同，提示潜在的生物学意义也不尽相同。
图2. 三组分别检出的体系突变类型差异情况分析
本研究首次较全面地揭示中国非选择性乳腺癌人群胚系突变全景图，并提出多基因遗传筛查的重要性。研究中检出的15个遗传易感基因在乳腺癌胚系筛查中值得重视。通过关联体系突变的分析，发现是否携带致病/可能致病的乳腺癌人群存在显著差异，为后续研究提供了更多基因层面的基础。
体系突变分子检测研究成果：
今年3月廖教授团队通过OncoScreen PlusTM520基因Panel，对中国HR+/HER2+和HR-/HER2+两组乳腺癌人群的突变谱进行研究，揭示了不同亚型的突变特征存在差异，为乳腺癌的精准诊断和个性化治疗提供依据。前期结果在2019 ASCO公布 (Poster #543)，并于2020年1月发表在Endocrine-Related Cancer上。(IF 4.774)
该研究纳入了64例HR+/HER2+和43例HR-/HER2+的I～III期乳腺癌患者，进行OncoScreen PlusTM 520基因Panel检测。共检出了1119个突变，其中98例中检出ERBB2拷贝数扩增，与传统方法的一致率达91.6%（98/107）。
值得关注的是，HR+/HER2+和HR-/HER2+两组人群中多种突变类型有显著差异，通路富集也有差异性。HR+/HER2+的患者比HR-/HER2+的患者检出更多体系突变（767 vs 352），两组间的突变类型也有显著差异（P=0.017）（表1）。通过KEGG通路富集分析，发现HR+/HER2+人群里的突变基因显著富集在同源重组修复通路（HRR通路），TGF-beta和WNT通路中。目前，针对HRR通路已有有效靶向治疗药物，如PARP抑制剂。提示，PARP抑制剂在HR+/HER2+人群中可能有潜在应用前景。
表1. HR+/HER2+和HR−/HER2+人群中突变类型差异分析
在HR+/HER2+组中同时出现拷贝数扩增的患者中，Ki-67的表达显著更高。Ki-67与肿瘤细胞增殖和治疗疗效以及生存期有显著相关性。据此HR+/HER2+伴发拷贝数扩增患者复发风险可能增加。当然，仍需更多临床数据进一步验证。
为进一步比较东西方HER2阳性乳腺癌患者的基因谱差异，研究纳入了TCGA和METABRIC数据库里HR+/HER2+和HR-/HER2+患者的数据进行比较分析。结果显示中国人群与西方人群为主的两个数据库人群突变谱有显著差异，体现了中国人群的特征。
例如，本研究中省医中心乳腺癌人群TP53和PIK3CA的检出率较TCGA和METABRIC数据库显著更高(图3)。TP53和PIK3CA在乳腺癌的肿瘤发生发展中起着至关重要的作用并可提示可用药人群。所以，中国HER2阳性乳腺癌患者的独特突变谱特征可能提示了不同的生物学特征，从而可能影响该人群治疗疗效和临床结局。
图3. 通过数据库比较TP53, PIK3CA和CDK12在HER2阳性乳腺癌中的突变频率
该研究揭示了中国HER2阳性乳腺癌患者的基因谱特征。与西方人群数据库对比，其在突变类型，信号通路富集等方面都有明显差异。独特突变谱特征可能提示不同的生物学特征，从而影响治疗疗效和临床结局。精准的解析中国HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤分子突变特征，无疑是实现个性化诊断和治疗的前提。
进一步抽丝剥茧，廖宁教授团队在乳腺癌的分子研究中还发现了：
一些乳腺癌相关的重要信号的通路，比如PI3K-AKT-mTOR，在不同的乳腺癌亚型中有显著差异，不同的突变特征与预后也有显著相关性。（发表于2019 AACR ）
一些可能影响治疗疗效，需要引起关注的基因变异，比如FGFR1融合, 省医单中心研究观察到发生频率约为1.7%。携带FGFR1融合患者对内分泌治疗可能耐药，后续研究将致力于阐明FGFR1导致内分泌治疗耐药的分子机制。（发表于2018 SABCS）
一些乳腺癌治疗热点的队列研究，比如发表在2019 SSO上的潜在预测前哨淋巴结转移的基因标志物，和发表在2019 ASCO上有关HER2+突变患者新辅治疗疗效预测因子的研究等。
廖宁教授团队重点关注乳腺癌分子水平变化，从基因组学角度找寻中西方乳腺癌患者基因组学上的差异，寻找中国人群分子特征和潜在的治疗靶点，一直在中国乳腺癌个体化精准治疗之路上领航前行。
1. Comparison of BRCA versus non-BRCA germline mutations and associated somatic mutation profiles in patients with unselected breast cancer. Aging (Albany NY). 2020 Feb 24;12(4):3140-3155.
2. Heterogeneity of genomic profile in patients with HER2-positive breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2020 Mar;27(3):153-162.
3. Characterization of frequently mutated cancer genes in Chinese breast tumors: a comparison of Chinese and TCGA cohorts. Ann Transl Med. 2019 Apr;7(8):179.
Ø 2019 ASCO #543 Poster Session (Board #35). Distinct mutational landscape between HR+ and HR-HER2+ early-stage breast cancer patients.
Ø 2019 ASCO #579 Poster Session (Board #71). Correlation between mutation landscape and clinical outcomes of neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer patients.
Ø 2019 ESMO #245P Frequency of germline mutations in women's cancer susceptibility genes in a large cohort of Chinese breast cancer patients.
Ø 2019 AACR #5202 Landscape of PI3K-AKT-mTOR pathway gene alterations in early breast cancer: Implications for targeted therapeutics.
Ø 2019 AACR #3456 Alterations in key cell cycle-related genes and prognostic value for early breast cancer patients.
Ø 2019 SABCS abs P5-03-05 Comprehensive analysis of the prevalence of germline mutations and their association with somatic mutations in Chinese unselected breast cancer patients.
Ø 2019 SABCS abs P4-07-03 Comprehensive Genomic Analysis of Chinese Breast Cancer and Clinical Application.
Ø 2019 SABCS abs P4-09-11 PIK3CA somatic alterations in 412 Chinese invasive breast cancers: higher frequency of mutant H1047R detected by next generation sequencing compared to breast cancer in Caucasians.
Ø 2019 SABCS abs P5-08-22 Associations between MYC alterations and clinical pathological characteristics in Chinese patients and TCGA cohort.
Ø 2019 SSO A 520 gene NGS panel analysis of mutations and translocations in matched primary breast cancer and metastases confined to sentinel node.
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