随着肿瘤精准诊疗的持续推进，MET 14外显子跳跃突变的重要性愈发为世人所知，并且被认为是一种独立的非小细胞肺癌（NSCLC）致癌驱动基因。然而，化疗及免疫疗法对这类患者的疗效不尽如人意，且目前中美均没有获批的靶向药物。幸运的是，目前有多个靶向药物在相关临床试验中表现出喜人的成绩。今天，【肿瘤资讯】带您深入了解MET 14外显子跳跃突变持续激活MET通路的分子机制、MET 14外显子跳跃突变的位点、患者的临床特征、以及现有治疗手段的疗效比较。
间质上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）通路异常的机制多种多样，主要包括基因突变、扩增、重排和过表达。MET基因的异常改变，如MET 14外显子跳跃突变，与肿瘤的增殖、迁移以及血管生成密切相关。因此，MET通路异常被认为是NSCLC领域中，继EGFR、ALK等驱动基因之后、又一潜在的分子治疗靶点[1]。
MET 14外显子跳跃突变导致MET通路持续激活的分子机制
作为一种跨膜酪氨酸激酶受体，MET与其配体肝细胞生长因子（HGF）结合后，发生二聚化并引起细胞内多种酪氨酸残基的磷酸化，进而激活一系列下游信号通路，包括Ras-MAPK、PI3K-Akt等，进而发挥其促细胞增殖、生长、迁移及血管生成等效应。MET 14外显子编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区，包含一段半胱天冬酶裂解序列（ESVD1002）和一个E3泛素连接酶c-CbI酪氨酸结合位点（Y1003)，参与MET蛋白的泛素化和降解。MET 14外显子跳跃突变使表达的蛋白质中缺少14外显子的氨基酸序列，近膜结构域Y1003和c-Cbl的结合位点缺失，进而造成MET蛋白泛素化障碍以及降解率减低，增加MET的稳定性，引起下游信号的持续激活，最终成为致癌驱动基因[2]。因此，MET 14外显子跳跃突变是MET突变NSCLC的主要突变类型，也是导致MET通路持续激活的主要原因。
图1. MET 14外显子跳跃突变导致MET通路持续激活的机制[2]
许多研究在通过对临床样本进行全外显子测序后发现，超过160种不同的改变影响着MET 14外显子，包括点突变、删除、插入或复杂突变（插入缺失），它们都会影响剪接供体或受体位点的保守序列。在MET 14外显子的上游5’端，大多数的改变为影响剪接受体、分枝点或多嘧啶束的删除、插入和插入缺失；在下游3’端，主要发生影响剪接供体位点的点突变。所有的这些改变都可能导致MET 14外显子跳跃突变[3]。
图2. MET 14外显子跳跃突变的位点[3]
MET 14外显子跳跃突变不与其他驱动基因突变共存，在不同癌种中均可发生
Awad等[4]在一项纳入933例非鳞NSCLC的研究中，利用二代测序的方法检测，发现28例（3%）为MET 14外显子突变，28例患者中，24例有足够的样本进行基于qRT-PCR的分析，其中23例（96%）为MET 14外显子跳跃突变，这些患者均无EGFR或KRAS突变。后续的研究发现，在MET 14外显子突变患者中均未发现ALK或ROS-1基因重排，所以，MET 14外显子突变不与其他驱动基因突变共存的现象提示其代表了一种独立的致癌驱动基因。此外，MET 14外显子突变在肺肉瘤样癌中的发生率可高达2.6%~31.8%[3]。
图3. 933例非鳞NSCLC患者中，突变基因型分布[4]
MET 14外显子跳跃突变还可出现在其他瘤种中，包括胃癌（7.1%）、结直肠癌（0%~9.3%）、脑胶质瘤（0.4%）和其他罕见的恶性肿瘤（软组织肉瘤、尿路上皮癌、肾上腺皮质癌、肾细胞癌、肝细胞癌等）[3]。
MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的临床特征
在一项纳入147例MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的研究中，J.K. Sabari等教授发现[5]，临床基线特征发现，患者年龄在44~91岁之间；女性患者占多数（61%）；有吸烟史的患者比例更大（44%）;Ⅰ~Ⅳ期患者比例分别为27%，10%，17%，46%；大部分为转移或复发患者（69%）。69%的患者携带5’端MET 14外显子供体位点变异，26%的患者携带3’端受体位点变异。其余5%的患者为其他变异，包括3例Y1003置换，4例全外显子缺失。共存的MET扩增见于25%的患者。63%的患者为PD-L1表达阳性（PD-L1≥1%），患者的年龄、吸烟状态、分期或分子变异亚型与PD-L1表达水平无关。
MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者使用MET抑制剂，疗效显著优于化疗或免疫治疗
MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的治疗面临着选择，使用传统的化疗、新兴的PD-1抑制剂等免疫治疗还是靶向药物疗效最好呢？下面我们分别来看不同疗法对MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的临床疗效。
国内有学者对NSCLC化疗敏感性与ALK、EGFR、KRAS 及 c-MET基因状态的相关性进行了回顾性分析，研究纳入Ⅲb期至Ⅳ期患者96例，其中有16例c-MET突变患者，包括14例肺腺癌患者和2例肺鳞癌患者，使用化疗有效的患者为2例，有效率达12.50%（2/16）；而另外80例c-MET无突变患者中（包括 50例肺腺癌患者和30例肺鳞癌患者），使用化疗有效的患者为31例，有效率达38.75%。c-MET突变NSCLC患者使用化疗的有效率显著低于c-MET无突变患者（P<0.05），传统化疗的治疗结果令人失望。
表1 不同c-MET基因状态患者的化疗效果及化疗副作用情况
表格来源参考文献6，刊登于《中国现代医学杂志》
上述J.K. Sabari等教授进行的纳入147例MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的研究[5]中，检测发现，63%的患者为PD-L1表达阳性（PD-L1≥1%），似乎预示着免疫治疗的良好疗效。进一步对其中140例患者进行肿瘤突变负荷（TMB）分析显示，相比于未加选择的NSCLC患者，MET 14外显子跳跃突变患者的TMB显著更低（P<0.001），PD-L1表达和TMB无相关性。该研究中，24例患者接受了免疫治疗，且可以进行疗效评价。其中22例患者接受单药抗PD-1/L1治疗，2例患者接受抗PD-1联合抗CTLA-4单抗治疗。11例患者为一线治疗，6例患者为二线治疗，7例患者为三线治疗。结果显示，4例患者取得部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为17%。21例可评估疗效患者的中位无进展生存（PFS）仅为1.9个月。免疫治疗起效的患者，并不富集于PD-L1高表达（2/11，18%）或高TMB人群（>相应队列所有NSCLC患者的中位TMB，0/8，0%）。在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中，我们没有如期看到免疫治疗的良好疗效，尽管有很大一部分MET 14外显子跳跃突变的患者PD-L1表达阳性，但患者接受抗PD-1/L1单抗治疗的疗效有限，ORR较低，PFS较短，并且PD-L1表达和TMB都与免疫治疗疗效无关。
图4. MET 14外显子跳跃突变患者接受免疫治疗的ORR[5]
由于传统化疗和免疫治疗在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的节节败退，靶向药物被寄予厚望。虽然目前国内还没有一个靶向MET 14外显子跳跃突变的药物获批，但多个在研单靶点MET-TKI，如Savolitinib和Capmatinib（INC280）已取得良好疗效。在2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上公布了Savolitinib国内Ⅱ期注册临床研究（NCT02897479）[7]的更新结果， Savolitinib治疗化疗失败或不适合化疗的、MET 14外显子跳跃突变且EGFR/ALK/ROS-1阴性、既往未接受过MET抑制剂治疗的肺肉瘤样癌或其他NSCLC患者，疗效显著。截止至2019年4月10日，在36例可评估患者（肺肉瘤样癌13例，其他NSCLC 23例）中，总体ORR达52.8%（19/36），疾病控制率（DCR）高达94.4%。在已确认PR的患者中，Savolitinib起效快且作用持久，中位起效时间为1.5个月，中位总缓解期（DOR）未达到。对于既往未接受过任何治疗的患者，总体ORR为41.7%，DCR为91.7%；对于经治患者的ORR为58.3%，DCR为95.8%。不仅如此，Savolitinib的耐受性良好，治疗中出现的不良反应大多为1~2级。这些结果使Savolitinib有望成为第一个在国内获批的MET-TKI，值得期待后续的随访数据。
图5. Savolitinib治疗MET 14外显子跳跃突变患者的疗效[7]
总结
MET 14外显子跳跃突变与NSCLC的形成有关。点突变、缺失、插入或复杂突变都可能导致MET 14外显子跳跃突变。临床上，肺腺癌，肺肉瘤样癌，女性，有吸烟史，Ⅳ期转移或复发患者更易出现MET 14外显子跳跃突变。MET 14外显子跳跃突变往往会导致MET表达上调、磷酸化状态增强以及下游信号通路的持续活化，使其成为非常重要的致癌驱动基因，同时这也为MET靶向治疗创造了机遇。虽然目前对于MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的最佳治疗模式尚未明确，但从现有的临床证据来看，这类患者对化疗和免疫治疗的疗效不甚理想，但对MET单靶点抑制剂有极好的反应。
1. 尹利梅,卢铀.MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肺癌杂志,2018,21(07):553-559.
2. Awad MM. Impaired c-Met Receptor Degradation Mediated by MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol. 2016 Mar 10;34(8):879-81. doi: 10.1200/JCO.2015.64.2777.
3. Cortot A B , Kherrouche Z , Descarpentries C , et al. Exon 14 Deleted MET Receptor as a New Biomarker and Target in Cancers[J]. J Natl Cancer Inst. 2017 May 1;109(5). doi: 10.1093/jnci/djw262.
4. Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, et al. MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression[J]. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):721-30. doi: 10.1200/JCO.2015.63.4600.
5. Sabari JK, Leonardi GC, Shu CA, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers[J]. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2085-2091. doi: 10.1093/annonc/mdy334.
6. 黄晖,李丽华,万敏娜,万琳,邹怀宇,万洁华.非小细胞肺癌化疗敏感性与EML4-ALK、EGFR、KRAS、c-MET基因状态的关系[J].中国现代医学杂志,2019,29(05):59-64.
7. 沃利替尼治疗MET外显子14跳变非小细胞肺癌患者的Ⅱ期研究：初步疗效和安全性结果. 摘要5707，2019 CSCO.
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