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泛亚ESMO中晚期/复发肝细胞癌管理指南重磅发布

2020年03月15日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

2018年欧洲肿瘤医学协会（ESMO）发布了肝细胞癌（HCC）诊断、治疗和随访的最新临床实践指南，并根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期更新了HCC的诊疗流程。在ESMO的支持下，2019年5月，来自中国、印度、马来西亚、新加坡、日本、韩国等14名专家经过面对面的讨论，以最新ESMO指南为基础，制定了《泛亚ESMO中晚期/复发肝细胞癌管理指南》，全文发表于《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）杂志。

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前言

全球肝癌发病率不断上升，2018年新发肝癌病例841,080例，死亡781,631例，占全球所有新发癌症病例4.8%，死亡病例8.2%，其中75%～85%是HCC，其余包括肝内胆管癌（CC）（10%～15%）和罕见类型肿瘤。肝癌发病率最高的是东亚地区，总计467,327新发病例，男女分别为343,523和123,804例，男性和女性肝癌分别位居全球第五和第九最常见癌症，第二和第六最常见癌症死因。值得注意的是，多数地区男性肝癌的发病率和死亡率是女性的2～3倍。

全球共有13个国家的肝癌比较常见，蒙古的发病率明显高于其他国家。非洲和亚洲HCC的高发病率主要源于乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染，其他风险因素包括黄曲霉毒素暴露、大量酒精摄入、吸烟、肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎。然而，风险因素因地区而异，以中国、韩国和台湾为代表的多数东亚国家和地区，关键性因素是慢性HBV感染和黄曲霉毒素暴露，日本主要是慢性HCV感染。HCC最大的单一风险因素是肝硬化，亚洲还存在大量酒精消费、肥胖和糖尿病等与发病率增加相关的因素，同时具有多个风险因素的患者并不少见。全世界大约71%肝癌发生在东亚（55.6%），东南亚（10.6%）和中南亚（5.2%）。

发病率和流行病学

慢性肝病和HCC间的关联是预防性治疗策略的基础，预防性治疗策略主要包括全球范围内新生儿HBV疫苗接种以及乙肝和丙肝的早期抗病毒治疗。
西方和亚洲的成本效益研究显示，不论肝硬化病因如何，只要肝功能和并发症还允许进行治愈性或姑息性治疗，就应对所有肝硬化患者进行HCC监测。
提倡对非肝硬化但肝炎病毒感染患者也要进行监测，特别是HBV携带者血清病毒载量>10 000拷贝/毫升或桥接纤维化的HCV感染患者（F3）。
有HCC风险的患者应采用每6个月1次的腹部超声±AFP进行监测。

诊断、病理学和分子生物学

HCC诊断基于组织学和/或增强成像结果。
如果肝硬化患者采用CT或MRI增强检查，发现直径>1 cm的结节有典型的HCC血管特征（动脉期的过度血供、静脉或延迟期的快速洗脱），可以建立HCC诊断。
基于弥散成像和肝胆造影剂等技术的使用，MRI可鉴定并区分高风险结节（或是未显示典型影像学特征的HCC或是高级别发育异常结节）
最近数据表明，如果医生有相应的专业知识和设备，在肝硬化情况下，增强超声是诊断HCC的合适的非侵入性方法。
若肿瘤活检未能证明病变性质，根据肿瘤大小（>1 cm）应考虑进行第二次肿瘤活检、不同类型的增强成像检查或直接切除病变。
肿瘤活检组织病理学的诊断依赖于标准（HE）和特殊染色（如 reticulin），如果可以还要进行IHC检查。
由于治疗方式不同，需要区分混合性HCC/CC与HCC，然而活检标本中可能看不到混合分化特征。此外，显著表达细胞角蛋白19提示HCC预后不良。
高分化HCC中，活检标本中常不能见到明确的恶性征象（间质或血管侵犯）。但以下征象也支持HCC诊断，包括组织学（超过2个细胞宽度的骨小梁，假腺体，reticulin丢失，包膜形成）和细胞学标准（核浆比增加，如核聚集，胞质嗜碱性增加）。
结论不清的病例应进行IHC检查：使用CD34 IHC评估肝窦毛细血管化。
更多的IHC标志能提高高分化HCC的诊断，包括谷氨酰胺合成酶、glypican3、普遍性应激蛋白、Zeste基因增强子同源物2（EZH2）和热休克蛋白70（HSP70），其应用应基于当地可用性。
三个标志物的联合应用可作为诊断组合，包括谷氨酰胺合成酶、glypican3和HSP70（2/3标志阳性诊断HCC的敏感性70%，特异性100%，进一步标志物检查可增加敏感度），其应用应基于当地可用性。

分期与风险评估

HCC分期对确定结果和优化治疗至关重要，评估内容包括肿瘤范围、AFP水平、肝功能，门脉压力（非侵入性评估，对有疑问病例可使用侵入性技术）和临床体力状态。
BCLC是公认的预后预测和进行研究比较的分期系统。在亚洲，其他经过验证的治疗流程用于治疗计划的制定。
目前尚未证实FDG-PET检查用作分期时的临床获益，尽管有一些证据表明，更多FDG摄取与分化差、肿瘤大小、血清AFP水平和微血管浸润相关。
肝功能采用经典的Child-Pugh评分系统评估（血清胆红素、白蛋白、腹水、凝血酶原时间和肝性脑病）。
对于Child-Pugh A患者，采用ALBI评分能将该组患者进一步区分为预后好（ALBI 1）和预后差（ALBI 2），但不同种族的数据有较大差别。
发现食管静脉曲张和/或血小板计数<100×10⁹/L的脾肿大，提示存在具有临床相关性的门脉高压，门脉压可通过颈静脉途径（肝-静脉压力梯度>10 mmHg）侵入性的测量获得。

中期HCC的管理

临床研究之外，目前不推荐基于不知预测价值的预后评分来决定初始或反复TACE治疗的患者。
传统碘油-TACE是中期HCC的标准治疗，使用DEB-TACE可以减少化疗的全身副作用。
TACE联合全身治疗药物，如索拉非尼，无论是序贯还是同时应用在临床实践中均不推荐。
①SIRT可以作为TACE的替代方法，一线治疗中晚期无肝外侵犯的HCC。②对于既往经过TACE治疗或TACE治疗失败的BCLC B HCC或局部进展期HCC或BCLC C HCC伴大血管侵犯时，SIRT治疗结果与与索拉非尼相似，但ORR和生活质量更优。因此，可作为部分TACE失败的BCLC B或非转移性BCLC C HCC的替代治疗方案。

进展期HCC的管理

随机研究中，大部分全身化疗不能改善HCC患者生存，因此不推荐作为标准治疗。基于低水平的临床证据，在酪氨酸激酶抑制剂不可及条件下，FOLFOX可作为部分患者的治疗选择。
索拉非尼是晚期HCC和中期（BCLC B）不适合局部治疗或局部治疗失败HCC的标准治疗方案，适用于肝功能良好、ECOG PS 0～2的患者。
仑伐替尼在疗效方面非劣效于索拉非尼，可作为晚期、无门静脉主干侵犯、ECOG PS 0～1 HCC患者的一线治疗，2018年底仑伐替尼获得EMA批准，ESMO-MCBS评分4。
瑞戈非尼是索拉非尼进展后晚期HCC的标准治疗，适用于肝功能良好、ECOG PS 0～1的患者。
卡博替尼可用于1～2种全身治疗后疾病进展HCC的治疗，患者需肝功能良好、ECOG PS 0～1。2018年底该药获EMA批准，ESMO-MCBS评分3分。
基线AFP≥400ng/ml、肝功能良好、ECOG PS 0～1的HCC患者可考虑雷莫芦单抗作为二线治疗。
对于酪氨酸激酶抑制剂不耐受或治疗进展的患者，可以考虑纳武利尤单抗免疫治疗，EMA对此治疗正在审批中，明确的推荐建议需等待随机研究结果。
局部治疗（TACE、SIRT、LR和HAIC）晚期非转移性大血管侵犯的HCC， TACE和HAIC治疗转移性HCC在一些亚洲研究中也显示出获益，可考虑在部分患者中使用。

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根据相应的BCLC分期进行治疗

治疗反应评估与随访

有活性的肿瘤应采用动态CT或MRI评估，定义为在动脉期可摄取增强造影剂。
mRECIST需要进一步的前瞻性验证，推荐在日常临床实践中，作出治疗决定时不仅要考虑肿瘤大小，还要考虑病变活性。
推荐mRECIST用于评估局部治疗的疗效反应/进展。
有限证据表明，mRECIST较RECIST v1.1可更准确地预测总生存。
根治性治疗（切除或RFA）患者的随访应包括第1年每3个月1次评估肝功能是否失代偿、动态CT或MRI评估早期复发。此后无论是否监测AFP，应进行每6个月1次的超声检查。

参考文献

Chen LT，Martinelli E，Cheng AL，et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with intermediate and advanced/relapsed hepatocellular carcinoma: a TOSeESMO initiative endorsed by CSCO， ISMPO， JSMO， KSMO，MOS and SSO. Ann Oncol. 2020

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-Ervin