新冠肺炎爆发，引发了全民对肺部疾病的担忧和关注。肺癌作为中国第一大肿瘤，也是对生命威胁最大的疾病之一，一直是我们不懈探索和攻克的课题。在这注定不平凡的时刻，中国首个PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab）于近日上市，获批用于接受铂类药物为基础的化疗同步放化疗（CRT）后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗。在度伐利尤单抗上市之际，四年一度的2月29日阿斯利康召开了Ⅲ期肺癌云海峰会，就Ⅲ期NSCLC的综合治疗以及免疫治疗方向等展开深入探讨。
Ⅲ期肺癌云海峰会邀请到广东省人民医院吴一龙、上海交通大学附属胸科医院陆舜、吉林省肿瘤医院程颖、浙江省肿瘤医院陈明、四川大学华西医院卢铀、青岛大学附属肿瘤医院张晓春等教授作为主席团，并在主席团及阿斯利康领导王磊先生的致辞中拉开帷幕。
Ⅲ期非小细胞肺癌的今与昔
讲者：上海交通大学附属胸科医院 陆舜教授
淋巴结侵犯情况决定Ⅲ期NSCLC是否可以手术切除，CRT为不可切除患者的标准治疗方案
Ⅲ期NSCLC是一种异质性疾病，多数患者的肿瘤不可切除。在治疗决策过程中，淋巴结侵犯情况起到关键作用，决定肿瘤是否可以手术切除。对于不可手术的Ⅲ期NSCLC患者，治疗目标为实现治愈。多年来，CRT是不可切除Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗方案，然而，在多个国家中，患者因为体力状态差和替代疗法“更好”等因素，无法接受CRT。在免疫治疗问世前，高达89%的Ⅲ期NSCLC患者在CRT后进展为转移性疾病[1]。
PACIFIC研究显著延长PFS，并首次延长Ⅲ期NSCLC的OS
过去的20年里，人们对Ⅲ期NSCLC患者进行了多项研究探索，包括放化疗后巩固化疗等，但诸多研究均未能改善患者的总生存时间（OS）。PACIFIC研究显示，不可切除的Ⅲ期NSCLC患者（任何PD-L1状态）接受CRT后未出现疾病进展，接受度伐利尤单抗或安慰剂维持治疗，与安慰剂对比，度伐利尤单抗显著延长中位无进展生存（PFS）11.6个月（17.2个月 vs 5.6个月）[2]。此外，研究首次观测到OS的显著延长，中位OS分别为尚未达到（NR）和29.1个月；3年OS率分别为57.0%和43.5%[3]。生活质量分析显示，度伐利尤单抗与安慰剂组观察到的生活质量相当。基于这一研究结果，度伐利尤单抗在中国获批适应证，用于铂类药物为基础的化疗CRT后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期NSCLC患者。
PACIFIC研究治疗模式应避免中断CRT和延长放疗时间，并做好CRT和IO的毒性管理
总体而言，在PACIFIC研究中，度伐利尤单抗的耐受性较好，与既往报道的研究数据一致。PACIFIC研究探索性分析显示，CRT期间化疗缺失与OS降低相关，延长放疗时间与死亡率增加相关，因此，在治疗过程中，应该避免中断CRT和延长放疗时间。这就需要我们制定CRT相关毒性管理的应对计划，并提供支持性治疗，可以提高患者的耐受性、依从性和转归。在免疫维持治疗过程中，需要严格按照免疫相关不良事件的处理原则进行管理。
PACIFIC研究解读及临床影响
讲者：法国Gustave Roussy癌症研究所 David Planchard教授
PACIFIC研究中度伐利尤单抗显著改善患者生存获益，成为Ⅲ期不可切除NSCLC完成CRT后的维持治疗新标准
PACIFIC研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，患者按2:1随机分组至度伐利尤单抗组与安慰剂组，旨在评估度伐利尤单抗作为巩固治疗，用于接受了标准含铂方案CRT后，未发生疾病进展的Ⅲ期不可切除NSCLC患者的疗效与安全性。研究共纳入713例患者，共同主要终点为PFS和OS，关键的次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、至发生死亡或远处转的时间（TTDM）、安全性等。
度伐利尤单抗组和安慰剂组分别入组了476例和237例患者，两组患者的基线特征均衡，包括患者的吸烟状态，既往接受化疗的患者比例等。主要终点PFS分析显示，度伐利尤单抗和安慰剂组的中位PFS分别为17.2个月 vs 5.6个月（HR=0.51；95%CI：0.41~0.63）。OS也得到显著延长，度伐利尤单抗对比安慰剂组的中位OS分别为NR和29.1个月，（HR=0.68；95%CI：0.469~0.997；P=0.00251）。3年OS率两组分别为57.0% vs 43.5%。亚组分析观察到相似的结果。进一步根据铂类药物类型、距离接受放疗的时间进行分析，均观察到度伐利尤单抗维持治疗组一致的获益。此外，度伐利尤单抗维持治疗还可以显著延长TTDM，中位TTDM分别为28.3个月 vs 16.2个月（HR=0.53；95%CI：0.41~0.68）[2,3]。安全性分析显示，度伐利尤单抗维持治疗未观察到预期以外的毒性，免疫相关毒性发生率较低，肺炎和放射性肺炎的发生率没有显著增加。基于PACIFIC研究结果，度伐利尤单抗成为Ⅲ期不可切除NSCLC完成CRT后的维持治疗新标准。
临床上适合PACIFIC研究治疗模式的患者
Planchard教授结合实际临床病例进行思考，并分析了以下患者应该接受度伐利尤单抗维持治疗：
1）临床分期为Ⅲ期，且不适合接受手术切除的患者，应该推荐接受CRT；
2）接受CRT，患者ECOG PS评分0~1分，既往放化疗期间2度以上的毒性得到缓解，对免疫治疗无禁忌证；
3）CRT（至少接受过2个周期的含铂化疗）后未出现进展，需要进行影像学评估，确定患者未进展；
4）在临床可行的情况下，需要在6周内开始免疫治疗。
度伐利尤单抗的研发故事：从基础到临床
讲者：Giovanni Melillo博士
负责PACIFIC研究方案设计的Melillo博士首先总体介绍了阿斯利康在抗肿瘤药物研发上的愿景和研发管线，接下来重点阐述了PACIFIC研究设计的初衷和背景。从ATLANTIC到PACIFIC研究，从晚期NSCLC三线治疗到Ⅲ期NSCLC，这一大胆的研发理念，不仅基于超前的设计理念，也是基于强大的生物学基础。对于Ⅲ期NSCLC，以往一直缺乏有效的治疗，进展非常有限，从序贯放化疗到同步CRT，两种治疗策略的OS并没有大幅度的提高。PACIFIC研究设计时主要基于以下考虑：Ⅲ期NSCLC未被满足的临床需求；放疗与免疫治疗存在协同作用，如放疗可以诱导抗原释放、PD-L1表达上调，免疫原性细胞死亡等；竞争优势等。但另一方面也面临了巨大的风险：在Ⅲ期NSCLC中，免疫治疗的疗效和安全性未知；度伐利尤单抗在转移性NSCLC中的疗效未知；安全性的风险，如免疫相关性肺炎和放射性肺炎等。可喜的是，PACIFIC研究取得了巨大的成功，不仅观察到PFS和OS的巨大获益，安全性方面也非常好。度伐利尤单抗维持治疗和安慰剂维持治疗的肺炎发生率无显著差异，均相对较低。PACIFIC研究结果两度发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，并且改变了临床实践，使得中国Ⅲ期不可切除NSCLC患者可以使用度伐利尤单抗治疗。然而，这项工作并未结束，只是为肺癌患者提供转化治疗的开始。Ⅲ期NSCLC不仅包含CRT的患者，还包括序贯放化疗的患者，但序贯放化疗的患者未纳入PACIFIC研究中。目前，在Ⅰ~Ⅲ期NSCLC中，阿斯利康还开展了多项研究，包括PACIFIC 2，PACIFIC 5，PACIFIC 6以及针对EGFR突变阳性患者的LAURA研究等，值得期待。
抗PD-L1的独特作用机制与原理
讲者：清华大学免疫学研究所 董晨院士
度伐利尤单抗是国内第一个获批的PD-L1抑制剂，主要直接作用于肿瘤细胞
细胞毒性T细胞是免疫系统杀灭肿瘤的关键，其中PD-1/L1通路是肿瘤实现免疫逃逸的主要途径。PD-1/L1通路通过抑制Lck、ZAP-70、PI3K-Akt、Ras-MEK-ERK等多条信号通路抑制T细胞功能，而PD-1/L1抑制剂则可以促进免疫正常化，恢复T细胞功能，发挥抗肿瘤作用。近几年来，PD-1/L1抑制剂已经为肿瘤患者带来了长期生存，在近20个癌种中获批。度伐利尤单抗是国内第一个获批的PD-L1抑制剂。值得注意的是，PD-1/L1虽然属于同一条信号通路，但两个抑制剂作用于不同位点：PD-L1抑制剂主要直接作用于肿瘤细胞表面，PD-1抑制剂主要作用于肿瘤微环境中免疫细胞[4,5,6]。
PD-L1抑制剂同时阻断PD-1及B7-1，激活PD-L1+NK细胞，并保留PD-1/PD-L2通路
在肿瘤中，PD-L1通路可通过抑制肿瘤微环境中细胞毒性T细胞活性以及阻断淋巴结中新T细胞的启动和活化，下调抗肿瘤免疫应答。PD-L1抑制剂同时阻断PD-1及B7-1与PD-L1的结合，可激活PD-L1+NK细胞，改善巨噬细胞的免疫抑制，对疗效产生积极影响。PD-L1抑制剂保留PD-1/PD-L2通路，保留免疫自稳功能，减少免疫相关性肺炎的发生[4]。
不同的PD-1/L1抑制剂不能简单互相替代，但多项Meta分析显示PD-L1抑制剂的安全性更优
对于不同的PD-1/L1抑制剂，其疗效及安全性需通过临床研究证实，不能互相替代。纳入既往临床研究数据的多项Meta[7]分析均显示，PD-L1抑制剂的不良反应发生率低于PD-1抑制剂，间质性肺炎的发生率差异更为明显[8]。对于Ⅲ期不可切除NSCLC，度伐利尤单抗是唯一获批的PD-L1抑制剂。此外，CASPAIN和IMpower 133研究证实，对于广泛期小细胞肺癌（SCLC）的一线治疗，仅PD-L1抑制剂取得阳性结果，度伐利尤单抗获得最长OS获益。
Ⅲ期肺癌：放疗与PD-L1免疫治疗的进展
讲者：MD Anderson癌症中心 张玉蛟教授
30余年来，不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者的治疗和研究进展相对缓慢。1980s至2000s，这类患者的治疗经历了从放疗、序贯放化疗到CRT的3个阶段，中位OS从9.8个月延长到17.7个月。2010s后，随着现代PET/CT指导下的调强放疗的应用，患者的OS得到进一步延长，中位OS达到28.7个月。PACIFIC研究的诞生，为不可切除的Ⅲ期NSCLC的治疗带来巨大的进展，度伐利尤单抗对比安慰剂维持治疗，显著延长PFS和OS。此外，患者接受维持治疗期间，生活质量不受影响。
然而，对于Ⅲ期NSCLC的治疗，目前仍存在诸多挑战。如接受CRT的患者，我们需要进行精准分期，毒性管理以及优化CRT设备和技术。此外，后续还需要探索如何进一步改善患者的预后，包括降低毒性，探索放化疗期间同步度伐利尤单抗治疗，考虑CRT期间采用加速放疗策略等。
Ⅲ期不可切除临床患者MDT讨论
主持：程颖教授
来自天津肿瘤医院的张新伟教授和广东省人民医院的潘燚教授分别分享了2例Ⅲ期NSCLC病例，全国中区、东区、南区和北区的四支多学科会诊（MDT）团队，就患者的治疗展开讨论。专家讨论组认为，对于Ⅲ期NSCLC的管理，需要多学科协作，尽量争取CRT，放化疗期间应该关注患者的毒副作用管理，使得患者更好的完成CRT。度伐利尤单抗的上市，为CRT后未出现疾病进展的患者，带来了有效的治疗手段，使得更多患者有治愈的希望。
Ⅲ期肺癌云海峰会的下半部分分为4个分会场分别邀请专家展开深入讨论。在免疫治疗的未来方向这一分会场上，中青年专家组就PD-1/L1通路抑制剂的不同，肺癌免疫治疗的进展以及未来的方向展开深入讨论。免疫治疗已经引领了晚期NSCLC的治疗变革，未来将会不断向更早期患者进军，使得更多肺癌患者得到治愈。在副作用处理分会场，专家组就免疫相关不良事件的处理，特殊人群免疫治疗的选择策略和管理展开讨论，关注临床实际问题，有助于在临床上更好地应用免疫治疗。
此外，本次会议上还特别设置了Ⅲ期肺癌中心的建设分会场。Ⅲ期NSCLC作为一类异质性非常大的肿瘤，需要多学科综合处理，这就需要不同学科专家来共同协作管理患者。会议上分别邀请到韩国MDT团队和广东省人民医院MDT团队，讨论分享Ⅲ期肺癌中心建设的经验。在Ⅲ期肺癌患者诊疗流程讨论这一分会场上，就Ⅲ期可切和不可切肺癌，CRT和序贯放化疗的选择以及免疫治疗药物的使用时间和选择上展开讨论，这些问题都是临床上关注的热点，贴近实际，对Ⅲ期NSCLC的管理具有重要指导意义。
会议最后，吴一龙教授对本次大会进行总结。吴教授指出，在这注定不平凡的时刻，通过线上沟通的模式，让海内外专家齐聚一堂，共同探讨Ⅲ期NSCLC的诊疗。Ⅲ期NSCLC一直是临床治疗的难点，本次讨论将为中国肺癌诊疗的发展注入动力。此外，度伐利尤单抗的上市也将为更多Ⅲ期NSCLC患者带来生的希望。英雄常在，治愈可期，期望疫情早日过去，再迎生机与希望！
[1] Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2009 Aug 1;374(9687):379-86. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60737-6.
[2] Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697.
[3] Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-Year Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update from PACIFIC. J Thorac Oncol. 2019 Oct 14. pii: S1556-0864(19)33529-4. doi: 10.1016/j.jtho.2019.10.002.
[4] Boussiotis VA. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1767-1778.
[5] Zhang J, Dang F, Ren J, Wei W. Biochemical Aspects of PD-L1 Regulation in Cancer Immunotherapy: (Trends in Biochemical Sciences 43, 1014-1032; 2018). Trends Biochem Sci. 2019 Jun;44(6):557. doi: 10.1016/j.tibs.2019.03.004.
[6] Jiang X, Wang J, Deng X, et al. Role of the tumor microenvironment in PD-L1/PD-1-mediated tumor immune escape. Mol Cancer. 2019 Jan 15;18(1):10. doi: 10.1186/s12943-018-0928-4.
[7] Wang S, Hao J, Wang H, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. Oncoimmunology. 2018 Apr 24;7(8):e1457600. doi: 10.1080/2162402X.2018.1457600.
[8] Su Q, Zhu EC, Wu JB, et al. Risk of Pneumonitis and Pneumonia Associated With Immune Checkpoint Inhibitors for Solid Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2019 Feb 4;10:108. doi: 10.3389/fimmu.2019.00108.
排版编辑：Raffle
苏公网安备32059002004080号
