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NIH最新发布| 中国试验负责人王建祥教授解读维奈克拉片（Venetoclax）全球III期临床试验数据：老年AML患者，V药未来可期

2020年03月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

维奈克拉片（Venetoclax）是全球首个唯一上市的BCL-2抑制剂，其成功上市使得细胞蛋白凋亡通路成为癌症治疗的新靶点。美国食品药品监督管理局（FDA）认证其突破性疗法，并且已经在海外获批多项血液肿瘤适应证，特别是自2018年以来维奈克拉片在老年急性髓系白血病（AML）患者以及不能耐受标准化疗的AML患者中的卓越表现，为既往治疗非常棘手的这类AML群体提供了一个全新的治疗希望。

2月28日，NIH（U.S. National Library of Medicine）官网发布了维奈克拉片（Venetoclax）联合低剂量阿糖胞苷（LDAC ）治疗AML患者的III期研究的最新数据。与低剂量阿糖胞苷联合安慰剂对照组相比，维奈克拉片联合LDAC试验组在三个重要终点方面均展示出里程碑式的临床获益：维奈克拉试验组能降低AML患者25%的死亡风险，中位总生存（OS）延长3.1个月 (7.2个月 vs 4.1个月，HR=0.75，P=0.11) ，在对所有入组患者进行了延长6个月随访后结果显示，中位OS延长了4.3个月（8.4个月 vs 4.1个月，HR=0.70，P=0.04）。同时，维奈克拉片试验组获得了更佳的治疗反应（CR/CRi率：48% vs 13%，P<0.001) 以及明显改善的生活质量（减少输血依赖：37.6% vs 16.2%，p=0.002）。

据悉，该全球临床试验发表文章近期已被Blood杂志正式接收，中国有8家血液中心也加入了此研究。来自中国医学科学院血液病学研究所的王建祥教授作为此全球试验的中国研究负责人，非常了解整个维奈克拉片在中国AML患者的临床试验进度和结果，特此对该III期临床试验发表的数据展开解读。

王建祥

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副所院长，白血病中心主任

中国医师协会血液科医师分会副会长

中华医学会血液学分会前主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会前任主委

Viale-C研究(M16-043)是一项针对初治且不能耐受标准诱导化疗的AML患者进行的国际多中心III期随机双盲对照性临床研究，旨在评估维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）试验组与安慰剂联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）对照组的疗效与安全性。Viale-C研究也是美国艾伯维生物制药公司正在全球开展的两项维奈克拉片治疗老年AML患者的临床试验之一。

研究方法

该研究纳入未接受治疗且不适合使用强化疗的AML 患者，按2：1的比例随机分配至维奈克拉片试验组（600mg/d PO d1-28+LDAC 20mg/m²/d SC d1-10）和安慰剂组（PO d1-28+LDAC 20mg/m²/d SC d1-10）。主要研究终点为OS，次要研究终点包括复合缓解率（即完全缓解[CR]或血细胞计数未完全恢复的CR[CRi]，CR+CRi），完全缓解和完全缓解且部分血液学恢复(CR+CRh)的比例，以及脱离红细胞输注，脱离血小板输注等多个指标的评估。

研究结果

该研究最终共纳入全球211例未接受治疗且不适合使用强化疗的AML患者，其中维奈克拉片试验组纳入143例，对照组纳入68例，两组患者基线基本一致，但试验组纳入了更多的继发性AML 患者（41% vs 34%）和预后差的患者（33% vs 29%）

主要研究终点OS

试验组维奈克拉片联合LDAC 比对照组LDAC 联合安慰剂组能降低AML 患者25%的死亡风险。试验组中位OS延长3.1个月 (7.2个月 vs 4.1个月，HR=0.75，P=0.11) 。

考虑到部分患者入组时间靠近数据第1次cutoff导致这些患者随访时间不够，稀释了最终的疗效结果，本研究对所有入组患者进行了延长随访分析，结果显示+ 6个月随访后，中位OS，试验组比对照组延长4.3个月（8.4个月 vs 4.1个月，HR=0.70，P=0.04）。

次要研究终点（CR, EFS）

试验组维奈克拉片联合LDAC在治疗后达到完全缓解这项重要指标也获得显著性优势。其中维奈克拉片试验组的复合反应率（CR/CRi）显著高于对照组（47.6% vs 13.2% ，P<0.001），并且无事件生存时间（EFS）也明显延长（4.7个月 vs 2.0个月， P=0.002）。

次要研究终点（患者生活质量）

另外，对于血液肿瘤临床医生和患者以及患者家属而言，患者生活质量的提高也具有重要的临床意义。此研究发现，在使用了维奈克拉片试验组患者的输血依赖较对照组明显减少（37.1% vs 16.2%, P=0.002）。同时，试验组患者疲劳指数（Fatigue Scores）比对照组快速改善，生活质量指标（QoL）也明显提高，以上评估在改善患者的生活质量同时会减少患者家庭负担和节省社会公共医疗资源。

安全性

此研究证实，虽然试验组在LDAC基础上加用了维奈克拉片，但两组总体安全性一致，没有出现预期之外的严重不良事件。其中，试验组主要的不良反应是骨髓抑制和胃肠道不良反应，在实际临床使用中还是需要多关注。

总结

最后，王建祥教授点评了该研究方案的设计。该研究设计采用了试验组比对照组入组患者数2：1的方案，同时在试验进行过程中是可以增加入组的病例数。实际上，这样的操作就导致了在第一次数据cutoff之前3个月仍有患者陆续入组，以至于这部分患者随访时间不够，从而稀释了最终的疗效结果。由于以上等等原因，在试验结束时OS方面没有获得统计学上的差异，但通过试验的总体数据（包括随访6个月的OS以及CR等重要指标）不难看出AML患者在使用维奈克拉片治疗中是有明确临床获益的。我们可以在今后的实际临床使用中再更多关注和体会。

同时，美国艾伯维生物制药公司今天发布公开消息表示，“维奈克拉 (Venclexta)的适应证不会改变。该研究结果显示了维奈克拉片联合低剂量阿糖胞苷的临床获益。我们对AML患者的承诺不会改变，并会坚持在急性髓系白血病和其他血液肿瘤方面的研究”。

艾伯维公司拥有强大的AML临床研究项目，并正通过多项研究持续不断地探索Venetoclax和其它药物联合治疗急性髓系白血病的可能性。Viale-C研究是艾伯维公司正在开展的两项维奈克拉片治疗老年AML患者的全球3期临床试验之一。另一项重磅研究Viale-A （维奈克拉片联合HMA阿扎胞苷治疗老年AML患者和不耐受标准化疗的AML患者）的试验也已经完成全球入组，中国有11家中心也参与了此试验，预计今年年中全球试验结果会发布，这个试验的药物联合方案更贴近目前的实际临床治疗方案，我们相信Viale-A研究会来更加令人惊艳的研究结果，并且希望维奈克拉片尽快在中国上市，以惠及广大AML患者。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Tina

参考文献

A Study of Venetoclax in Combination With Low Dose Cytarabine Versus Low Dose Cytarabine Alone in Treatment Naive Patients With Acute Myeloid Leukemia Who Are Ineligible for Intensive Chemotherapy.ClinicalTrials.gov

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03069352?view=results

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