2020年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）大会已于2月13日在美国旧金山盛大开幕。由北京大学肿瘤医院郭军教授与上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授共同牵头进行的POLARIS-03研究，刷新多项记录，引发会场热议。研究显示，国产原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗二线治疗晚期尿路上皮癌（UC）的客观缓解率（ORR）为25.7%，其中PD-L1阴性患者的ORR为16.8%，PD-L1阳性患者的ORR为41.3%。疾病控制率（DCR）为45.9%，中位无进展生存期（PFS）为2.5个月，中位总缓解时间（DOR）为15.7个月，中位总生存时间（OS）为20.8个月。会议期间，【肿瘤资讯】特邀参与该研究的北京大学第一医院何志嵩教授、中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授、四川大学华西医院魏强教授，为我们深入解读POLARIS-03研究的临床意义和特瑞普利单抗的应用前景。
北京大学第一医院泌尿外科科主任
北京大学泌尿外科研究所副所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任
全国政协委员
2017年评为＂百千万人才工程＂国家级人选，国家＂有突出贡献中青年专家＂。
中国医师协会泌尿外科分会副会长兼总干事
亚洲男科学会副主席
中国男科联盟副主席
中国医促会泌尿生殖委员会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会委员
北京肿瘤学会泌尿肿瘤委员会主任委员
北京医学会泌尿外科分会副主任委员兼泌尿微创专家组组长
中华腔镜泌尿外科杂志副总编辑、中华医学杂志、中华泌尿外科杂志及临床泌尿外科杂志编委等学术职务。
四川大学华西医院泌尿外科主任、泌尿外科研究所副所长及泌尿肿瘤研究室主任
中华医学会泌尿外科分会微创学组副组长及机器人微创泌尿外科学组委员
中国医师协会机器人医师分会委员
中国医师协会泌尿外科分会委员及泌尿肿瘤专委会副主任委员
四川省学术技术带头人、卫生计生领军人才
四川省医学会泌尿外科分会主任委员及微创学组组长
四川省泌尿外科质量控制中心主任
四川省抗癌协会泌尿男生殖专业委员会主任委员
成都市医学会泌尿外科分会主任委员
亚洲男科杂志、中华医学杂志英文版等SCI杂志任编委，中华泌尿外科杂志常委编委
获CUA“金膀胱镜奖”及科技部“吴阶平泌尿外科医学奖”
UC治疗中，未被满足的临床需求——术后高复发率、晚期一线化疗缓解时间短、二线选择少
邢念增教授：早期UC患者的治疗以手术为主，但有一些患者确诊时疾病较晚，失去了手术的机会。而晚期UC的一线化疗整体效果有限，二线治疗方面一直进展甚微，可选的治疗手段非常有限，无法给患者带来长期生存获益。
魏强教授：UC患者术后的复发率很高，据报道，其术后复发率高达50%~80%，1年进展率达10%~24%，5年进展率高达35%~55%。UC患者一旦进展，化疗是一线选择，但缓解时间短，另外也有部分患者不能耐受化疗。
何志嵩教授：目前，UC的治疗存在着两大问题。第一个问题在于，非肌层浸润性膀胱癌局部治疗的高复发率，这是全国乃至全世界泌尿系肿瘤领域所面临的问题。虽然有了各种术后的灌注手段，包括很早期就被广泛接受的免疫制剂卡介苗（BCG)，非肌层浸润性膀胱癌术后的复发率也依然高达30%~50%，另外还有20%~30%会疾病进展。
第二个问题是晚期UC的治疗方面。随着PD-1/L1抑制剂的临床研究不断成功，目前对于化疗失败或者不耐受铂类化疗的晚期UC已经取得了很好的结果，但是和临床上应用了20年以上的以铂类为基础的化疗方案相比，免疫检查点抑制剂（ICI）的ORR还有待提高。
POLARIS-03研究亮点——无需检测PD-L1表达水平、优于国外同类ICI的最佳疗效、安全耐受
邢念增教授：POLARIS-03研究继2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布后，再次在国际学术大会上展示，显示了国产原研PD-1抑制剂的实力逐渐受到国际认可。研究结果确实令人自豪。特瑞普利单抗在标准治疗失败后、PD-L1表达量非选择性的局部晚期/转移性UC患者中，表现出令人鼓舞的临床疗效和可管理的安全性。虽然本次分析时OS数据尚未成熟，但初步统计显示整体人群的中位OS达20.8个月，比目前美国FDA已获批该适应证的同类ICI中、获得最高18.2个月OS的度伐利尤单抗还延长了2.6个月。特瑞普利单抗二线治疗的疗效持久，中位DOR为15.7个月。
魏强教授：特别需要强调的是，该研究在入组时没有对患者进行PD-L1表达量的筛选，无论患者的PD-L1表达状态如何，二线接受特瑞普利单抗均能获益。进一步亚组分析显示，PD-L1阴性患者接受特瑞普利单抗的ORR为16.8%，在PD-L1阳性患者中的ORR更高，为41.3%。治疗期间出现的不良事件与目前获批该适应证的同类药物报道的安全性一致。
何志嵩教授：目前，在国外已获得二线治疗或一线治疗铂类化疗不耐受的晚期UC适应证的PD-1/L1抑制剂共有5个。因为我是泌尿外科大夫，所以对ICI会出现的各种免疫相关不良反应有些顾虑。以往，对于晚期UC患者，我们也有一些使用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的临床研究或实战经验，就遇到了大量安全性方面的问题。从我们参加POLARIS-03临床研究的体会来说，令人欣喜的是，至少到目前为止，国产原研的ICI安全性非常不错。疗效上，POLARIS-03研究中，特瑞普利单抗治疗一线化疗进展或不能耐受化疗的晚期UC，取得了非常好的结果，ORR、OS等数据甚至优于国外最好的同类药物，令人备受鼓舞。当然，POLARIS-03研究相对来讲还是一个小样本的Ⅱ期单壁临床研究，我非常期望特瑞普利单抗能够尽快进入Ⅲ期临床试验，从现有的结果来看，我也非常期待特瑞普利单抗能够在临床上发挥重要作用。
另外，特瑞普利单抗的POLARIS-03研究和国内的另一个PD-1抑制剂替雷利珠单抗（Tislelizumab）的研究相比，POLARIS-03研究对入组患者是不进行PD-L1表达状态选择的，虽然PD-L1阳性患者获得的临床获益显著优于PD-L1阴性患者，但是两组都有获益，这就使特瑞普利单抗在临床上的应用方便很多。因为目前PD-L1表达量的检测在临床上是比较困扰的问题，使用哪种免疫组化方法检测、一些医院缺乏相关检测设备等，都会令PD-L1表达量的检测非常受限。POLARIS-03研究对入选患者的PD-L1表达是不加选择的，如果特瑞普利单抗最终能以该研究方式通过审批，对临床应用将非常方便。
契合临床需求，特瑞普利单抗或将成为不耐受化疗及一线化疗后进展的晚期UC患者的治疗新选择
邢念增教授：特瑞普利单抗为不耐受化疗的晚期UC患者，以及一线化疗后进展的患者提供了新的治疗选择，一旦获批，将填补近30年来的临床空缺，大大提高患者的生存获益。并且，特瑞普利单抗使用时不需要对患者的PD-L1表达量进行检测，临床实践也较为简便。
魏强教授：特瑞普利单抗是君实生物开发的具有完全自主知识产权的、以PD-1为靶点的新型人源化单克隆抗体（人IgG4/kappa亚型），对PD-1有很高的亲和性（KD=0.3nM)，并阻断其与PD-L1和PD-L2结合，在人源PD-1 Knock-in小鼠体内MC38肿瘤试验显示具有比较好的抗肿瘤活性。POLARIS-03研究证实了，特瑞普利单抗可以给不耐受化疗及一线化疗后进展的晚期UC患者带来切实的生存获益，有望成为治疗新选择，未来可期。
何志嵩教授：由于晚期UC一线GC方案（吉西他滨+顺铂）化疗的ORR可以高达60%，想要超越具有一定难度，未来特瑞普利单抗可能需要探索联合化疗的疗效和可行性。在POLARIS-03研究中，我们看到大量达到缓解的患者可以长期维持，这让我们非常期待化疗和免疫治疗联合能够达到1+1>2的效果，当然，未来还需要临床研究数据来支持我们的判断。
展望未来，免疫治疗在泌尿系肿瘤领域的应用未来可期
邢念增教授：免疫治疗是近年来兴起的治疗方法，在多个肿瘤领域均有获批和应用。每个领域中，免疫治疗都从后线向前推进，从晚期患者的后线治疗、一线治疗，再到围手术期的术后辅助治疗和术前新辅助治疗。泌尿系肿瘤的免疫治疗一直不如肺癌、乳腺癌等领域的进展那么快，近30年来一直没有突破性进展。现在，特瑞普利单抗显示出在晚期UC二线治疗方面的突破性进展，结果令人鼓舞，期待特瑞普利单抗能够逐渐走向一线。也希望我们能进行进一步的临床研究，如手术前的新辅助及手术后的辅助治疗，以提高UC的总体治疗效果，造福更多的患者。
魏强教授：外科手术是UC患者，尤其是高危肌层浸润性UC患者的首选。手术前后的新辅助、辅助化疗取得一定进展，已经被各大指南推荐。同时，化疗与免疫治疗的联合、免疫治疗提前至UC患者围手术期治疗中的价值也一直是外科医师关注的重点。近年来，免疫治疗新辅助治疗的临床研究正在多个瘤种中开展，包括多个乳腺癌和肺癌的Ⅲ期研究。泌尿系肿瘤的免疫治疗发展相对缓慢，POLARIS-03研究中特瑞普利单抗的优秀表现，让人对特瑞普利单抗能够逐渐走向一线，甚至围手术期的治疗以及和化疗的联合等，使更多患者获益充满信心和期待。
何志嵩教授：在晚期肾癌方面，国外的指南中PD-1单抗已经是标准治疗，但是在国内还没有相关适应证。如果特瑞普利单抗能够最终获批晚期UC的二线治疗，未来其对于晚期肾癌应该也有很好的应用前景。一线治疗使用TKI联合PD-1/L1单抗的效果要远优于TKI单用，所以，我个人更期待免疫治疗在肾癌领域的发展。
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