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【2019 SABCS】放飞乳腺癌希望之鸽，看PALOMA系列研究与真实世界研究所证实的总生存期与安全性保证

2020年01月07日

最新进展，更新观点

2019年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于当地时间12月10~14日在美国圣安东尼奥召开。作为乳腺癌领域每年的“收官”年会，SABCS年会内容涵盖了多个方面的年度最新进展与总结，对国际乳腺癌领域学者掌握乳腺癌诊断治疗进展、开展后续探索提供思路与参考。

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组“新见”栏目特别邀请我国乳腺癌领域多位专家，围绕SABCS年会热点话题，进行系列报道，以更好地传递SABCS年会最新学术进展，并将学术内容与我国临床实践相融合，促进我国乳腺癌诊疗水平的提高。

本期内容特别邀请中山大学附属肿瘤医院王树森教授，从本次SABCS公布的CDK4/6抑制剂PALOMA系列研究最新数据出发，梳理PALOMA系列研究所证实的实际获益；同时介绍了与PALOMA-2研究相同设计的真实世界研究，印证了与PALOMA-2研究中哌柏西利+来曲唑为患者带来PFS获益的一致性，并证实为患者带来的OS显著获益，进一步夯实了在HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗中CDK4/6抑制剂哌柏西利的循证证据基础，相信能够为该药物在我国临床实践中的应用带来更强的信心和经验。

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2019 SABCS公布PALOMA系列研究中的长期安全性合并分析结果

研究题目：

Long-term pooled safety analysis of palbociclib in combination with endocrine therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2‒negative advanced breast cancer: an updated analysis

作者：

Richard S Finn, Hope S Rugo, Karen Gelmon, Massimo Cristofanilli, Marco Colleoni, Sherene Loi, Patrick Schnell, Dongrui R Lu, Kathy P Theall, Ave Mori, Eric Gauthier, Eustratios Bananis, Nicholas C Turner and Véronique Diéras

摘要号：

P1-19-16

研究详情：

前期PALOMA系列三项研究的分析数据已显示出哌柏西利联合内分泌治疗的可耐受性。本次SABCS公布的这项研究分析旨在延长随访时间，继续观察PALOMA系列研究当中哌柏西利联合内分泌治疗长期药物暴露后的安全性。

研究设计 本研究合并分析了三项HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的Ⅱ期或Ⅲ期随机试验。其中，PALOMA-1研究是针对晚期绝经后乳腺癌患者的一线治疗，随机分为哌柏西利（125 mg/d，给药3周、休息1周）+来曲唑（2.5 mg/d，连续给药）或来曲唑单药组；PALOMA-2研究将患者随机分为哌柏西利（125 mg/d，给药3周、休息1周）+来曲唑（2.5 mg/d，连续给药）组或安慰剂+来曲唑组。而PALOMA-3研究针对的是内分泌治疗耐药的绝经前、围绝经期和绝经后患者，将其随机分为哌柏西利（125 mg/d，给药3周、休息1周）+氟维司群（肌肉注射，500 mg，前3次每14天1个周期，之后每28天一个周期）或安慰剂+氟维司群。从而观察不良事件的发生率。

研究结果 本研究分析的各项研究数据的截止时间分别为：PALOMA-1试验为2017年12月21日，PALOMA-2试验为2017年5月31日，PALOMA-3试验为2018年8月13日。哌柏西利联合内分泌治疗组共872例患者，治疗24个月和36个月患者（主要来自PALOMA-2试验）分别占比36.0%和22.4%；内分泌单药治疗组共471例患者，其中治疗24个月和36个月患者分别占比20.2%和10.2%。

血液系统不良事件的发生率在治疗第1年达到峰值，随后5年稳定。

哌柏西利联合内分泌治疗组和内分泌单药治疗组当中严重不良事件的发生率分别为22.8%和15.5%。两组3~4级不良事件5年累计发生率：中性粒细胞减少为68.3%和0.8%，白细胞减少为29.9%和0.2%，感染为6.4%和2.8%，贫血为5.3%和2.1%，疲劳为2.9%和1.3%，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高为2.2%和0.2%，门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高为2.9%和1.3%，腹泻为1%和1.1%，恶心为0.6%和1.3%，呕吐为0.7%和1.1%。

患者适应治疗后，哌柏西利联合内分泌治疗组和内分泌单药治疗组静脉栓塞发生率（每人每年）分别为0.0225 和0.0246，肺动脉栓塞发生率（每人每年）分别为0.0127 和 0.0132。

研究结论 本研究的长期治疗结果显示出，与PALOMA系列三项研究前期公布的安全性数据一致，未发现延迟性或药物累积性不良事件。哌柏西利联合内分泌治疗方案用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者是安全、可控的。

点评

结合上述公布的安全性数据，并回顾PALOMA系列研究疗效，共同证实哌柏西利带来的临床获益。

PALOMA-1这项II期研究纳入了165例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，证实一线芳香化酶抑制剂（AI）内分泌治疗的基础上，联合应用CDK4/6抑制剂哌柏西利，为整体人群的无进展生存期（PFS）带来了10个月以上的提高，PFS分别为20.2个月和10.2个月。

随后，PALOMA-2这项III期研究在扩大的人群中证实了PALOMA-1研究的数据，分析被纳入的666例患者结果显示，联合治疗组能够显著将PFS从14.5个月提高到24.8个月，风险比为0.58，P＜0.000001（图1）。

图1 PALOMA-2研究中两组患者PFS的KM曲线

PALOMA-3这项III期研究则针对于既往内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者的二线治疗，针对入组的521例患者，对比了氟维司群联合CDK4/6抑制剂或安慰剂的疗效。2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会更新的数据结果显示，与安慰剂组患者相比，氟维司群联合哌柏西利组患者的中位PFS得到显著延长（图2），为11.2个月和4.6个月，风险比为0.497，P＜0.000001。

图2 PALOMA-3研究中患者PFS的KM曲线

由此可见，通过PALOMA系列研究不断开展，无不证实哌柏西利联合内分泌治疗相较于内分泌单药方案，能够在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者当中发挥明确的治疗疗效。

总体而言，本项长期安全性合并分析结果与前期PALOMA系列3项研究一致，并未发现伴随治疗时间延长而发生的延迟性或药物累积性不良事件，充分证实哌柏西利联合内分泌治疗方案用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的安全性。

PALOMA-2研究“再现”——

真实世界验证哌柏西利联合来曲唑为患者带来的OS获益

研究题目：

Overall survival for first-line palbociclib plus letrozole vs letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer patients in US real-world clinical practice

作者：

Angela DeMichele, Massimo Cristofanilli, Adam Brufsky, Xianchen Liu, Jack Mardekian, Lynn McRoy, Rachel M Layman, Hope S Rugo and Richard S Finn

摘要号：

P1-19-02

研究详情：

一项美国真实世界研究回顾观察了哌柏西利联合来曲唑对比来曲唑单药用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的总生存期（OS）。通过分析来自280多家癌症诊所的健康记录，对其中1430例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行分析，患者均接受了哌柏西利+来曲唑（n=772）或单药来曲唑（n=658）治疗。为了校正两组在基线上的差异，研究者采用倾向性评分匹配（PSM）来构建统计模型，这一模型纳入患者的所有临床因素进行匹配，减少基线特征对患者的影响。

结果显示，哌柏西利+来曲唑对比单药来曲唑一线治疗可以显著延长PFS（图3），两组分别为20个月和12.1个月，风险比为0.55，P<0.0001。

图3 真实世界研究中两组患者的PFS曲线

哌柏西利联合来曲唑同样能够显著地延长OS（图4），两组中位OS分别为未达到和38.1个月，风险比为0.52，P<0.0001。随访24个月时，哌柏西利+来曲唑与单药来曲唑两组患者的OS率分别为80.1%和63.9%。

图4 真实世界研究中两组患者的OS曲线

点评

哌柏西利是临床上首个口服CDK4/6抑制剂。PALOMA-2这项III期就是探索了哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑的疗效，结果显示，相对于来曲唑+安慰剂治疗，哌柏西利+来曲唑能够显着延长患者PFS（27.6个月对14.5个月，风险比为0.56，P＜0.0001）。近期，也已经逐步开展了真实世界的观察性研究，从而验证在真实世界的临床实践中哌柏西利能够带来的临床获益。

通过本项真实世界研究，高度重复了PALOMA-2入组患者情况，通过真实世界中疗效数据对比分析，印证了与PALOMA-2研究中哌柏西利+来曲唑为患者带来PFS获益的一致性。值得一提的是，令人惊喜地发现临床结果当中，一线哌柏西利与来曲唑联合治疗为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来非常明确的OS显著获益，在24个月和36个月OS率在哌柏西利+来曲唑治疗组均显著优于单药来曲唑治疗组。

通过真实世界数据，从另一方面体现了CDK4/6抑制剂哌柏西利的临床实践价值与潜力。今后，相信会更多地通过临床试验+临床实践的双重模式来共同指导临床治疗选择，为治疗决策提供明确助力。

编辑整理丨中国医学论坛报刘芊