首页 > 文章详情

新见•2019 SABCS特刊丨多角度优化激素受体阳性乳腺癌的外科治疗

2019年12月24日

来源：中国医学论坛报今日

最新进展，更新观点——相约“新见”

2019年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于当地时间12月10~14日在美国圣安东尼奥召开。作为乳腺癌领域每年的“收官”年会，SABCS年会内容涵盖了多个方面的年度最新进展与总结，对国际乳腺癌领域学者掌握乳腺癌诊断治疗进展、开展后续探索提供思路与参考。

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组“新见”栏目由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组组织，发布国际会议期刊文献解读与点评。本次特别邀请我国乳腺癌领域多位专家，围绕SABCS年会热点话题，进行系列报道，以更好地传递SABCS年会最新学术进展，并将学术内容与我国临床实践相融合，促进我国乳腺癌诊疗水平的提高。

本期内容特别邀请中国医学科学院肿瘤医院方仪教授，结合SABCS大会当中的多项研究，从激素受体阳性乳腺癌的新辅助治疗、系统治疗前对腋窝的局部处理以及激素受体阳性乳腺癌术前新辅助治疗后的外科治疗等方面进行综合阐述，分享针对该领域的研究进展与个人见解。

激素受体阳性乳腺癌的新辅助治疗：进展与挑战

新辅助内分泌治疗是诊断为早期乳腺癌患者的可选择方案之一。既往，有研究将他莫昔芬用于老年乳腺癌患者的手术替代，虽然增加局部损害的风险，但对乳腺癌特异性生存期（BCSS）和总生存期（OS）均有改善。当前，随着芳香化酶抑制剂（AI）的出现，或将提供更好的新辅助内分泌治疗药物选择。本次SABCS大会有学者通过分析大量临床证据和科研成果数据，从不同角度对新辅助内分泌治疗的临床实践给予建议，同时为新辅助治疗的临床研究提供思路。

新辅助内分泌治疗的探索收获

临床上应用新辅助内分泌治疗需要谨慎选择有获益的患者群体，应用准确有效的治疗时长，并对新辅助内分泌治疗的临床效果进行有效评估。

在患者群体选择方面，新辅助内分泌治疗可以提高保乳率，但也需要仔细考虑选择合适的患者群体。相关的临床试验针对239例绝经后ER/PR阳性、不能保乳的患者，分别给予了AI和化疗完成12周新辅助治疗，结果显示，接受AI和表柔比星+紫杉醇的两组患者在客观缓解率方面无显著差别。另一方面，对比AI和他莫昔芬12周的新辅助内分泌治疗，AI组患者则获得显著更高的客观缓解率和保乳率。

而在新辅助内分泌治疗时长确定方面，针对182例应用来曲唑新辅助内分泌治疗的临床试验表明，随着治疗时间的延长，客观缓解率得以提升，保乳手术（BCS）的比例从3个月时60%提高到延长治疗后的72%，病理完全缓解率（pCR）也得到相应提高。

在临床疗效评价方面，临床评价指标通过诊断性病理活检与ER、PR、HER2等生物标志物检测进行评价，同时也要思考是否能够应用诊断病理活检作为基因组生物标记物的标准。一项研究证实，295例患者接受6个月来曲唑新辅助内分泌治疗+Oncotype DX基因检测，结果表明RS复发评分越高，客观缓解率越低、转移率越高。可见基因组生物标志物能够作为筛选适合接受新辅助内分泌治疗的有效工具。

总结以上提到的重点内容：第一，达到新辅助治疗的主要目标是使BCS率接近50%；第二，建议患者新辅助内分泌治疗时间为4~6个月；第三，AI是新辅助内分泌治疗的首选药物；第四，可以利用基因组学生物标记物作为工具，协助进行患者精准选择。

展望后续仍存在提升空间的领域，包括以下几个方面内容。1、临床实践中进一步完善治疗效果评估，合理解释术后的病理改善程度，改善腋窝的外科治疗，为绝经前妇女进行相关研究。2、影像学方面，在针对31例肿瘤大于3 cm的患者的前瞻性研究中，通过评估查体、钼靶、超声、MRI的情况，发现MRI对于肿瘤大小的预测与病理学相符率达71%，MRI在新辅助内分泌与化疗治疗中较为准确。3、病理学改善方面，对于ER阳性患者来讲，pCR并不是一个完美的长期替代终点。

新辅助内分泌治疗作为有效的临床研究平台

新辅助内分泌治疗在科学研究上需要有明确证实方案是否有效的研究终点，现阶段有针对不同研究终点的研究各自开展，现将研究进展及相关结论予以总结。

1、Ki-67是细胞周期中细胞增殖活跃程度的生物标记物，在乳腺癌的新辅助治疗疗效评估中可以作为药效学的生物标志物，通过2周治疗后以及手术时Ki-67的下降程度，作为治疗有效率的评价指标；同时Ki-67也可以作为生存预后的预测标志物，通过PORTIC试验看出，在ER或PR阳性的患者中，可通过治疗2周后Ki-67水平进行5年绝对风险的判断。

2、术前内分泌预后指数（PEPI）则是通过对肿瘤大小、淋巴结转移状态、Ki-67、ER水平进行综合打分，确定PEPI水平作为研究终点。

3、基因组检测工具——4基因预测模型也是有研究效应的终点选择。4基因包括预处理2基因表达水平，即IL6ST免疫信号和NGFRAP1凋亡，加上二周后2基因表达水平，即ASPM和MCM4扩散，其中4基因预测模型对于预测临床反应的准确性为96%。

4、而SET2,3与多种ER，PR基因相关，也被用于研究终点的指标。

5、近年的多项新辅助内分泌治疗研究同样关注了CDK4/6抑制剂的使用效果。研究发现，通过在超声肿物大于1 cm的绝经后HR+/HER2-患者中进行14周新辅助内分泌治疗的NeoMonarch的研究显示，CDK4 / 6抑制剂abemacicib可以抑制Ki67的表达（阿那曲唑+ abemaciclib组 93%，单独abemacicib 91%，而单独使用阿那曲唑抑制仅仅为63%）。在新辅助内分泌治疗+CDK4/6抑制剂的NeoPalAna和PALLET研究中，研究数据提示，哌柏西利能够显著抑制Ki67的表达水平。

总结以上提到的要点：第一，Ki-67是新辅助内分泌治疗的有效药效学工具，具有经过前瞻性试验验证，价格低于基因检测工具等方面的优势。第二，CDK4/6抑制剂被证实具有增加新辅助内分泌治疗的作用，二者的联合模式已经在晚期乳腺癌治疗领域被验证并进入临床实践，但在新辅助治疗领域仍有待被探索。

综上新辅助内分泌治疗领域进展可以看出，新辅助内分泌治疗可以显著降低乳腺癌的进展程度，在某些患者中疗效与化疗相似；无需使用复杂工具进行ki-67等指标评估即可指导治疗，不过需要对病理结果进行合理的解释；而对于新辅助内分泌治疗的临床研究，在选择终点和研究设计时需要特别注意，其中或存在前所未有的发现机会与更待探究的靶点抑制机理。

从外科角度看全身治疗过程中的腋窝局部处理

众所周知，乳腺癌患者进行腋窝淋巴结清扫（ALND）后，会有15~30%的患者发生淋巴水肿，导致恢复期延长、感觉变化增加；而仅进行前哨淋巴结活检（SLNB）后，发生淋巴水肿的机率仅为5%，患者恢复期短、感觉变化降低。因此，避免不必要的ALND是乳腺外科医生的追求。

该段落将通过三个方面，即根据ACOSOG Z0011研究制定策略、使用淋巴结放疗、患者选择新辅助内分泌治疗来降低ALND使用率，综合阐述全身治疗过程中腋窝局部处理的策略制定与考量要点。

应用ACOSOG Z0011策略

ACOSOG Z0011研究相信大家已不再陌生。该研究通过筛选T1/T2，N0，M0的乳腺癌患者，探讨在N0患者中安全减免SLNB活检阳性后的腋窝淋巴结清扫，为这部分患者的腋窝局部处理提供了新选择。

研究结果显示，27%患者SLN阳性（1~2）在ALND后发现新的阳性淋巴结，14%有≥4个的淋巴结受累，但是进行ALND组和只进行SLNB的组比较，患者局部复发率没有显著区别（ALND0.5%对SLNB0.9%）。同时进行了近十年的长时间随访，复发率也没有显著差别（ALND0.5%对SLNB1.5%）。由此，ACOSOG Z0011研究改变了临床实践。

后续，有研究者进行尝试，筛选2010-2016年cT1-2N0的793例SLN+患者，其中仅16%接受了ALND治疗，即便在三阴性、HER2+、年轻等高复发风险的人群当中，ALND比例也并无显著性差别，相关数据与ACOSOG Z0011基本相符，大多数患者通过这一研究幸免于ALND。此时为进一步确定腋窝影像学和穿刺活检的必要性，研究将2010-2013年间达到ACOSOG Z0011标准的435例SLN＞2个阳性患者进行了乳腺x光检测，57%患者进行了腋窝超声检测。结果显示，70%患者通过腋窝超声提示有异常腋窝淋巴结但并不需要进行ALND。而在cT1-2阳性淋巴结穿刺患者中，约50%有1-2阳性淋巴结，约50%有大于等于3个阳性淋巴结。通过结果可以看出，对于cN-、腋窝淋巴结活检阳性结果的患者中，50%ALND是并不必要的。

淋巴结放疗的使用

AMAROS试验入选了1425cN0、SLN阳性的患者，对比了SLNB+腋窝淋巴结放疗与ALND的疗效。其中744例患者接受ALND，681例接受SLNB+腋窝淋巴结放疗。结果显示，5年腋窝复发率在ALND组为0.43%，SLNB+腋窝淋巴结放疗组为1.2%，并无显著差异。而5年淋巴水肿发生率在ALND组为13%，SLNB+腋窝淋巴结放疗组为6%。表明在指定患者群体中，SLNB+腋窝淋巴结放疗可以作为ALND的替换方案。

而什么样的患者更容易从放疗中获益呢？报告者认为进行肿块切除如果出现囊外蔓延，需要额外的腋窝处理的这类患者可以从放疗中获益；同时对于乳房切除的患者，如果有1~2SLN阳性或符合PMRT标准的患者更应优先考虑进行淋巴结放疗。

正在开展的POSNOC试验当中，选择cT1-2N0患者进行保乳手术或者乳房切除+SLNB，患者都具有1-2阳性SLN、微小转移，分配至SLNB或SLNB联合额外的腋窝治疗（ALND或腋窝放疗），同时都接受标准化的新辅助治疗，相信研究结果能够为后续腋窝治疗方案的比较提供更多参考依据。

新辅助化疗降低cN-患者腋窝淋巴结的微小转移

是否有必要进行新辅助化疗？需要根据乳腺癌分型亚型进行个体化的腋窝处理。在前期手术中ALND不受亚型的影响，而NAC的选择会影响淋巴结的病理学缓解。

对于淋巴结pCR，不同乳腺癌亚型、病理特征的缓解率不同，因此应针对个体予以治疗方案的选择，当然也需要更多数据来确定对于ER+/HER2-、pN+患者新辅助治疗后腋窝管理的方案选择。

激素受体阳性乳腺癌新辅助治疗后的手术等局部治疗策略

术前治疗能够在特定患者群体中可增加保乳率、降低ALND发生率。在HR+/HER2-乳腺癌患者中，术前治疗具有新辅助化疗（NAC）和新辅助内分泌治疗（NER）这两种选择。在HR+患者中，不论是接受化疗还是内分泌治疗作为新辅助治疗。腋窝pCR的低比例与ALND的高比例显著相关。通过从不同侧面比较化疗与内分泌用于术前治疗，希望能够更好地选择HR+患者的新辅助治疗方案，评估残留淋巴结转移情况，最终对HR+患者新辅助治疗后的外科治疗选择提供判断依据。

术前治疗当中对于化疗和内分泌治疗的比较

从流行病学研究和临床试验研究中，比较NAC和NET的不同侧面，认为在HR+/HER2-患者中，NET在保乳率方面和NAC优势基本一致，同时比NAC毒性更小。

流行病学研究认为，HR+/HER2-这一亚型的患者NAC后pCR和保乳手术的几率低，且NET和NAC患者相关指标无显著差别。相关研究如下，在不同亚型乳腺癌NAC后pCR可能性的研究中，HR-/HER2+亚型的pCR率最高，HR+亚型的pCR率最低。在694例分期为II-III期的乳腺癌患者中，不同亚型乳腺癌接受NAC后，比较了患者的pCR和保乳术BCT率，在HR+/HER2-患者中pCR最低（16%），BCT也同样最低（35%）。而在新辅助治疗后淋巴结pCR研究中，针对分期为II-III期的乳腺癌患者，经过NAC治疗后在HR+/HER2-患者中，与其他亚型组比较pCR均为最低。在21万HR+阳性乳癌分期为II-III期的患者中，针对新辅助治疗，3%选择NAC，25%选择NET，两组中比较未调整频率，可以发现NET患者保乳率更高、pCR更低。进行矫正后，比较保乳手术比例、pCR、Tstage并无显著性差异。同时接受NET时间越长，效果越好（OR为1.59，95%Cl为1.46-1.73）。

而临床试验研究中，结论基本相同。通过综述和荟萃分析中进行前瞻性研究和随机对照临床研究进行检索，比较HR+乳腺癌患者中进行NET和NAC的相关指标，在临床缓解、病理完全缓解、影像学缓解、保乳率等方面均并无显著性差别。

总结以上结论，在HR+/HER2-患者中，NET在保乳率方面与和NAC具有相同优势，并且毒性更小。但在腋窝淋巴结清扫方面，在HR+/HER2-患者中，NAC患者进行ALND的几率为前期保乳手术的三倍。

激素受体阳性患者中新辅助治疗选择

对于HR+患者的新辅助治疗临床实践仍面临很大的疑问：哪类患者能够从NAC和NET的新辅助治疗当中获益？对于未达到淋巴结pCR的患者能够采取不同的腋窝处理办法？

一项大型研究纳入92000例分期为II-III期的HR+/HER2-乳腺癌患者，其中86%的患者选择手术治疗，12%患者接受NAC治疗，2%选择NET治疗。对于腋窝的处理，cN0且接受了SLNB的患者中，NET和直接手术的选择率相近，而在cN1且接受SLNB患者中，NET和NAC选择率相近，均低于直接手术的选择率。矫正分析后，NET和直接手术患者SLNB无显著性差别，而对于接受SLNB的NET组，N0患者进行腋窝淋巴结清扫率仅为37%，低于NAC和前期手术组，有显著性差别。

DF/BWCC研究经验提示，在2015-2018年纳入的2191例分期为I-III期的HR+/HER2-乳腺癌患者中，4.3%接受NET治疗。患者特征分析显示，中位年龄为65岁，NET中位治疗时长为6.6个月，NET前肿瘤中位大小为4 cm，pT2.6 cm。40%患者被选为临床研究受试者。通过与NCDB队列比较腋窝处理后，比较N0患者淋巴结受累情况，DF/BWCC队列明显优于NCDB队列，65%淋巴结受累vs88%淋巴结受累，而淋巴结受累分布基本一致。

残留淋巴结转移情况

在文献中，NET后残留淋巴结转移与预后的关系还没有相关报道。原因可能与NET患者和直接手术患者残留淋巴结转移率差别不大、NET患者进行内分泌治疗负荷时间短相关。现在没有关于NET后局部复发（LRR）的数据，残留淋巴结癌变会造成OS下降。如果有残留淋巴结转移，需要进行腋窝淋巴结清扫，有机会进行强度降低。NAC后残留淋巴结转移将影响LRR，需要进行ALND。残留淋巴结转移还会影响OS率。在不同亚组乳腺癌NAC治疗后，残留淋巴结转移影响预后。

对于微小淋巴结转移，直接手术患者中淋巴结转移阴性，ITCs或淋巴结微转移患者的生存无显著差别。ACOSOG Z0010研究、IBCSG 23-01研究与AATRM研究等均分别纳入5210例、934例和233例患者，各研究结论也可提供相应证据。对于ER+/HER2-患者淋巴结受累的OS数据，NET和直接手术组基本一致。

激素受体阳性患者NET后的外科选择

在HR+患者NET治疗后总结经验如下，NET后微小转移（ITCs或微转移）并不会影响生存率；NET后残留淋巴结转移和直接手术的患者，残留淋巴结转移几率分布基本一致；相比于NAC患者，接受手术患者的临床决策可能更适合NET患者；可选择的腋窝处理研究并未提示明显生存率的差别，因此在NET患者中有机会进行降低强度的腋窝处理方式。

DF/BWCC的方案，即在NET患者中，乳腺癌cN0的患者，NET后进行SLN活检，不需要术中评估SLN，使用z0011/AMAROS标准，即针对1-2SLN阳性的患者，SLN大于等于3阳性需要进行清扫。而乳腺癌分型为cN1的患者，需要进行腋窝超声，如果1-2异常淋巴结，需要NET后进行SLNB（与cN0一致）；如果大于等于3异常淋巴结，需要进行ALND。NAC患者需要遵照NAC cN0 cN1标准执行，包括ALND和ypN残留淋巴结转移。