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【2019 SABCS】CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中疗效和安全性的荟萃分析

2019年12月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年12月10-14日，全球最富盛名的乳腺癌会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于美国盛大召开。在本次SABCS大会上，福建医科大学附属协和医院乳腺外科傅芳萌教授的一项研究——CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效和安全性的荟萃分析，在大会以壁报形式展示（2019 SABCS P5-11-16）。【肿瘤资讯】特邀主要研究者傅芳萌教授现场为我们解读这项研究的结果以及其对乳腺癌临床实践的影响。

傅芳萌

副主任医师、副教授

福建医科大学附属协和医院乳腺外科副主任医师、副教授、医学博士、硕士生导师、约翰霍普金斯医院临床博士后
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会（青委）
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组常务委员
福建省医学会外科学分会乳腺外科学组秘书
福建省医学会外科学分会转化医学组副组长
主持国自然、福建省重点项目、福建省自然科学基金等多个项目，以第一作者和共同第一作者、通讯作者身份在SCI源杂志发表论文10余篇

解读研究设计和主要研究成果

傅芳萌教授：这项研究主要就三种CDK4/6抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的疗效和不良反应进行荟萃分析。这个研究思路最早诞生于2018年，此时，CDK4/6联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌解救内分泌治疗中如日中天，多项研究结果取得阳性结果，显示出PFS一边倒的趋势。但在后续OS的分析上，不同研究出现了一些不一致的现象。此外，三种CDK4/6抑制剂在药物不良反应方面上也有所区分。由此，我们期望进行一个荟萃分析，评估药物的整体效果和不良反应。研究最终结果显示，三种CDK4/6抑制剂联合治疗对比单纯内分泌治疗，在PFS上显示出一致的获益，无论在一线还是二线治疗，无论患者既往是否接受过化疗，以及无论患者是否合并内脏转移，均观察到PFS的显著的改善。在药物不良反应评估上，三个药物在不良反应的发生率上也不尽相同，CDK4/6抑制剂的不良反应主要集中在中性粒细胞减少上。

傅芳萌教授

HR+晚期乳腺癌治疗上未被满足的临床需求

傅芳萌教授：约20%-30%左右的早期乳腺癌患者最终会出现疾病进展，并导致死亡。HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌类型之一，这一类型乳腺癌中，绝大部分对内分泌治疗敏感，即使进展到晚期乳腺癌，还可以接受内分泌治疗来延长生命，且内分泌治疗的不良反应相对较低，对患者的生活质量没有太大影响。目前国内可供选择的内分泌治疗药物主要包括AI或氟维司群，均可联合卵巢功能抑制。其他国际上获批的药物，如mTOR抑制剂依维莫司在国内仅获批用于转移性肾癌，并未获得转移性乳腺癌治疗适应症。去年，CDK4/6抑制剂哌柏西利在国内获批上市，成为第一个在中国上市的CDK4/6抑制剂，但是因为价格比较昂贵，可及性较差，我们希望药企能和国家相关医保部门进行谈判，使得该药有望纳入医保目录，使更多患者从中获益。

目前全球上市的三种CDK4/6抑制剂有何异同？临床上如何选择？

傅芳萌教授：目前全球有三种CDK4/6抑制剂上市，分别为辉瑞公司的哌柏西利，礼来公司的abemaciclib和诺华公司的ribociclib。从临床医生的角度而言，可以从以下三个方面对这几个药物进行评价。第一，药物结构和药代动力学。哌柏西利和ribociclib在结构上相对一致；abemaciclib则有所不同，有一个特殊的长臂结构，不仅可以抑制CDK4/6，对CDK9也有抑制，即抑制作用更为广谱。因为其广谱的抑制作用，在Ⅰ期研究中，abemaciclib单药就表现出肿瘤抑制作用。第二，从临床疗效而言，目前公布的一线、二线治疗数据，三个药物PFS相似，但在OS方面略有不同。在PALOMA-3研究中，总体人群中，两组的OS差异接近统计学意义。在一些既往内分泌治疗有效的患者中，哌柏西利联合组的OS优势比较明显，但对一些既往内分泌原发耐药的患者，两组OS差异无统计学意义。在MONARCH-2研究中将原发性耐药和继发性耐药患者分开，在两个人群中都看到abemaciclib组的生存获益。那么abemaciclib是否优于哌柏西利呢？不能简单看待，我们需要从几个方面解读。第一，在入组人群上，哌柏西利组入组人群中有将近1/3的病人既往接受过一线解救化疗，另外有1/3的病人入组前接受了二线、三线乃至更多线治疗。入组人群上的差异可能对患者的OS产生一定影响。第二，临床研究解读需要考虑最初的研究设计。三个药物二线治疗的临床研究都是以PFS为主要研究对象，OS只是次要研究终点。研究的主要终点是所有临床研究设计的重中之重。因此，在这些研究中，OS更多的是综合考量的指标。第三，不良反应。在我们的荟萃分析中就提到这个问题，哌柏西利的骨髓抑制比较明显，ribociclib结构与哌柏西利相似，但在副作用上有所不同，增加了其它两个副作用，QT间期延长和药物性肝损害，因此一些同时服用影响QT间期的药物的患者要慎用。abemaciclib因为对CDK9有抑制作用，也带来更多的不良反应，腹泻发生率较高。这些不良反应都会影响到患者的生活质量。已有第三方研究结果显示，发现哌柏西利和ribociclib治疗可以改善患者生活质量，在缓解疼痛方面效果明显。但abemaciclib治疗后生活质量改善不明显，甚至还发现因为腹泻影响生活质量。

哌柏西利的应用经验分享

傅芳萌教授：我们中心参加了哌柏西利二线治疗的临床试验，此外临床上也陆续有一些患者使用这个药物治疗。从我个人经验来看，有以下几点体会。第一，治疗指征很重要，病人必须是HR+/HER2-患者。临床上，我们发现一些患者在出现复发转移后，转移灶的分子表型和原发灶存在差异。我们就遇见过一例luminal A型病人，经过辅助化疗和内分泌治疗三年后，出现纵隔复发转移。对转移灶进行活检证实为三阴性，即转移灶和原发灶的分子分型彻底改变，这时患者就不适合再接受CDK4/6抑制剂治疗，而需要换用化疗。当然，这只是一个提醒，临床上大约20%的患者在复发转移后会出现表型变化。第二，病人状态判断。如果病人的肿瘤进展相对缓慢，没有合并内脏危象，可以有一定的安全时间，让内分泌治疗药物可以起效。第三，关注疗效和不良反应监测。CDK4/6抑制剂这类靶向药物主要的副作用是骨髓抑制，在治疗过程中，应严格按照药物使用说明，即治疗的前两个疗程，1、2、3周都要复查血常规。如果骨髓抑制比较严重，需要及时停药，并在下一个疗程考虑降低剂量，确保患者用药的安全性。同时，还需要及时评估治疗疗效，有效的患者可以继续使用；进展的患者需要及时换药。

专家点评

王川

主任医师、教授

福建医科大学附属协和医院乳腺外科主任、医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
福建省医学会肿瘤学分会副主任委员
福建抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
福建省医学会外科学分会乳腺外科学组组长

HR+是最主要的乳腺癌亚型，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗，国内外各大指南均推荐采用内分泌治疗方案。目前，内分泌治疗已经进入靶向联合治疗时代。近期相关研究，如今年SABCS上宾夕法尼亚大学Angela DeMichele教授报道的一项来自真实世界的回顾性研究等均表明，哌柏西利联合方案一线治疗可以显著延长乳腺癌患者PFS。

上述这项荟萃分析，纳入了三个CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对比单纯内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的随机临床研究，旨在汇总评估CDK4/6抑制剂的疗效和安全性。结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌，可以取得显著的PFS和OS获益，且在各个亚组分析中（一线或二线、既往化疗史和内脏转移），观察到PFS一致的获益。同时，治疗有效率和临床获益率也显著提高。安全性评估显示，CDK4/6抑制剂联合治疗只是轻微增加毒性，大多数不良反应都是可逆，可管理的。基于这一荟萃分析结果，进一步支持了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的优选方案。在全球很多地区，CDK4/6抑制剂已经开始广泛应用。

目前，全球范围内，已经获批了三个CDK4/6抑制剂，分别为哌柏西利、ribociclib和abemaciclib，三个药物联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线和二线治疗上进行了多项研究，并均达到主要终点，取得阳性结果。去年8月，首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获得NMPA批准，正式进入中国。CDK4/6抑制剂的上市，对于中国乳腺癌治疗而言，是非常重要的新起点，开辟了重要的时代。随着哌柏西利的上市，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局已经发生变化。初步的应用体会发现，中性粒细胞减少症是最常见的不良事件，但伴发热者<2%，安全性易于管理。我们相信哌柏西利在中国的上市，将为中国乳腺癌患者带来更多的福音。

参考文献

The efficacy and safety of selective cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors in hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2 negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): A systematic review and meta-analysis. 2019 SABCS, abs P5-11-16.