2019年11月30日，2019阿斯利康女性肿瘤高峰论坛在深圳成功举办。本次大会由徐兵河教授、江泽飞教授、吴炅教授、刘继红教授和吴令英教授共同担任主席。会议就女性常见肿瘤，乳腺癌和卵巢癌等相关话题展开讨论。女性承担着重要的社会和家庭责任，本次大会聚焦女性疾病，视角新颖，具有非常重要的实用价值。在本次会议上，江苏省人民医院查小明教授分享ER+乳腺癌全程治疗策略，以下带来精彩内容报道。
讲者：查小明教授
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
主任医师 副教授 硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省中西医结合学会乳腺病委员会副主委
江苏省妇幼保健协会乳腺疾病分会委员
中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会甲旁亢围手术期处理学组委员
查教授从绝经前、绝经后激素受体阳性早期乳腺癌和激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗三个方面展开介绍：
（一）对于中高危绝经前HR+早期乳腺癌，OFS联合AI显著降低患者复发风险
2005-2009年间 OFS作为辅助化疗的代替方案被研究，结果证实辅助OFS的疗效不劣于CMF辅助治疗；2009-2015年，研究者对OFS联合TAM的辅助内分泌治疗方案的疗效及安全性进行了验证和研究，但是由于研究设计的不足，并未能解答OFS在辅助内分泌治疗中的地位和疗效。2017年公布了SOFT随访8年的结果，证实OFS+TAM/AI能显著改善整体人群的DFS。目前，TAM±OFS 5年或AI+OFS 5年已经成为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的标准内分泌治疗方案。
SOFT研究8年随访结果显示，他莫昔芬+OFS较他莫昔芬显著改善整体人群的DFS，OFS+AI进一步改善所有亚组人群的DFS。此外，OFS+他莫昔芬较他莫昔芬还可以显著改善整体人群OS，降低死亡风险33%；在化疗亚组进一步改善OS。TEXT & SOFT研究旨在评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI（依西美坦）联合OFS较他莫昔芬联合OFS改善DFS。TEXT/SOFT中位随访9年的结果显示，AI+OFS较他莫昔芬+OFS持续改善DFS，依西美坦+OFS组8年DFS的绝对获益为4%。AI+OFS较他莫昔芬+OFS还可以显著改善无乳腺癌间期（BCFI）和无远处复发间期（DRFI），绝对获益分别为4.1%和2.1%。
总体而言，SOFT研究8年随访结果证实，辅助OFS+TAM/AI是HR+早期绝经前乳腺癌的标准内分泌治疗。SOFT＆TEXT研究9年随访结果显示，OFS+AI较OFS+TAM显著降低复发风险达23%。
图1. TEXT/SOFT联合分析结果
2018年10月，ESMO年会公布了 HOBOE-2研究结果，中位随访64月的结果显示，绝经前HR+早期乳腺癌接受5年OFS+AI的5年DFS率为93.2% ，相较于5年OFS+他莫昔芬绝对获益达到7.8%；在此基础上联合唑来膦酸相较于5年OFS+他莫昔芬显著改善DFS，减少48%疾病发生风险，绝对获益为7.9%。SOFT＆TEXT联合分析和HOBOE-2研究均证实，5年OFS+AI相较于5年OFS+TAM改善DFS。
图2. HOBOE-2研究结果
表1. SOFT＆TEXT联合分析和HOBOE-2研究结果
SOFT和TEXT试验STEPP分析结果显示，化疗人群中OFS+AI 5年BCFI和8年DRFI获益显著：TEXT化疗人群中，OFS+AI相较于OFS+TAM 5年 BCFI和8年DRFI 获益显著，最高获益可达15%；SOFT化疗人群：OFS+TAM/AI相较于TAM，5年 BCFI获益可达10% ~ 15% ；8年DRFI 获益可达3.5% ~ 10%。在无化疗人群中，较高综合风险的患者OFS+AI有明显获益：SOFT无化疗人群中，他莫昔芬单药治疗基础上强化内分泌治疗的获益较少；TEXT无化疗人群中，较高综合风险的患者从OFS+AI中5年 BCFI和8年 DRFI有明显获益，分别可达10%和4%。
小结：国内指南/共识推荐OFS用于中高危绝经前乳腺癌患者，包括CSCO乳腺癌指南、CBCS指南和2018 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识。2019年CSCO乳腺癌指南中指出，满足以下危险因素之一者（G2或G3，淋巴结阳性1-3个和pT2及以上）或淋巴结4个及以上阳性的患者，初始治疗中OFS联合用药可使患者获益（Ⅰ级推荐）。2019年CBCS指南中指出，OFS获益人群包括高复发风险患者；中危复发风险的患者且同时STEPP分析分数较高者；他莫昔芬有禁忌者。
（二）内分泌治疗是绝经后激素受体阳性早期乳腺癌的标准治疗，高复发风险患者推荐延长AI治疗
ATAC研究、BIG1-98研究和EBCTCG研究均证实，芳香化酶抑制剂5年对比他莫昔芬5年，可以显著改善绝经后乳腺癌患者的DFS和OS。目前，内分泌治疗的标准疗程为5年，芳香化酶抑制剂成为绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗的首要选择。然而，完成5年内分泌治疗之后5-20年复发风险持续存在，既使为T1、T2的EBC，5-20年远处复发率达22% ~ 52%。因此，延长辅助内分泌治疗被提上议程。既往关于延长内分泌治疗的研究结果不一，NSABP B42、MA17R、DATA、ABCSG 16、IDEAL和SOLE研究均为阴性结果，与之不同，2018年SABCS大会上公布的AERAS研究取得阳性结果。研究入组了起始接受TAM之后序贯阿那曲唑至少2年共计辅助治疗5年的绝经后女性，随机分配为2组：停止治疗组（不再延长阿那曲唑治疗）和继续治疗组（继续延长5年的阿那曲唑治疗）。入组患者中，91%的患者既往接受了5年阿那曲唑治疗。结果显示，10年阿那曲唑辅助治疗显著地提高了DFS和DDFS。
图3. AERAS研究：10年阿那曲唑辅助治疗显著地提高了DFS和DDFS
2018年 EBCTCG META分析也显示出延长内分泌治疗的获益：接受过5年他莫昔芬辅助治疗的患者，延长5年AI可减少33%的复发风险；接受过AI辅助治疗（无论是否接受过他莫昔芬）的患者，延长5年AI可减少20%的复发风险。研究证实，延长AI治疗可以显著减少远处复发，区域复发和对侧乳腺癌的发生风险。
图4. 2018年 EBCTCG META分析
小结：基于此，国内外指南推荐：5年内分泌治疗是标准，伴有复发风险因素患者推荐AI延长治疗。
（三）HR+晚期乳腺癌的内分泌治疗，氟维司群是唯一有总生存获益的内分泌单药
全球晚期乳腺癌联盟的首要目标延长OS。相较于他莫昔芬，氟维司群与ER亲和力更高：氟维司群与雌激素竞争性结合ER，亲和力达89%，与他莫昔芬2.5%相比明显增加。相较于AI抑制雌激素的产生，氟维司群直接降解ER。氟维司群是目前唯一有总生存获益的内分泌药物。FIRST研究显示，绝经后HR+局晚/转移性乳腺癌患者，一线氟维司群相较于AI显著延长PFS和OS。FALCON研究再次证实，绝经后HR+/HER2-既往未接受过内分泌治疗的局晚或转移性乳腺癌一线氟维司群较阿那曲唑显著改善PFS。
图5. 氟维司群是目前唯一有总生存获益的内分泌药物
对激素受体阳性晚期乳腺癌一线研究的OS分析显示，氟维司群和双靶向治疗均已达到接近5年。FIRST研究中，氟维司群晚期一线中位OS 54.1个月；CLEOPATRA研究中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗用于晚期一线的中位OS为56.5个月。此外，在ER阳性晚期乳腺癌单药内分泌治疗中，有OS差异的临床研究都来自于氟维司群，包括CONFIRM研究、FIRST和SWOG 0226研究。因此，氟维司群是唯一有总生存获益的内分泌治疗药物。
随着CDK4/6抑制剂等靶向治疗药物的问世，氟维司群在内分泌治疗加时代又扮演了新的角色。氟维司群+CDK4/6抑制剂联合方案可带来OS获益。PALOMA-3研究在HR+/HER2-既往内分泌治疗进展ABC患者中，评估了氟维司群治疗基础上加入哌柏西利的疗效和安全性。结果显示，哌柏西利+氟维司群组对比氟维司群组，中位OS显著延长6.9个月。MONARCH 2研究在HR+/HER2-既往内分泌治疗进展ABC患者中评估了氟维司群治疗基础上加入Abemaciclib的疗效和安全性。研究结果也显示Abemaciclib+氟维司群组对比氟维司群组，中位OS显著延长9.4个月。另一项研究MONALEESA-3在既往接受过≤1线ET治疗的HR+/HER2-绝经后女性和男性ABC患者中，评估氟维司群治疗基础上加入Ribociclib的疗效和安全性。结果显示，Ribociclib+氟维司群组vs. 氟维司群组显著减少28%的死亡风险，一线人群FUL单药OS达到45.1个月。从内分泌联合靶向治疗的诸多研究来看，以氟维司群为基础的联合方案获得最长PFS，同时显示OS获益。
图6. 以氟维司群为基础的联合方案获得最长PFS，同时显示OS获益
小结：目前，CSCO、CBCS和NCCN等国内外指南对氟维司群的推荐均为——“最优的单药，联合的最强拍档。”
综合来看，对于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌，OFS联合AI/TAM能够降低患者复发风险；对于绝经后激素受体阳性早期乳腺癌，5年内分泌治疗是标准治疗，但对于有高危因素的患者，延长AI治疗能够给患者带来更多获益；对于激素受体阳性晚期乳腺癌，目前氟维司群是被证实有OS获益的免疫单药。
附：实用小程序
① STEEP分析：根据早期绝经前激素受体阳性乳腺癌综合复发风险（STEEP）评分，指导个体化治疗策略。
② CTS5：用于评估5年标准内分泌治疗后，已绝经乳腺癌患者是否需要延长内分泌治疗。
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