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2019阿斯利康女性肿瘤高峰论坛 | 陈蓉教授分享乳腺癌患者的卵巢功能保护与生育

2019年12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年11月30日，2019阿斯利康女性肿瘤高峰论坛在深圳成功举办。本次大会由徐兵河教授、江泽飞教授、吴炅教授、刘继红教授和吴令英教授共同担任主席。会议就女性常见肿瘤，乳腺癌和卵巢癌等相关话题展开讨论。女性承担着重要的社会和家庭责任，本次大会聚焦女性疾病，视角新颖，具有非常重要的实用价值。在本次会议上，北京协和医院陈蓉教授分享了乳腺癌患者的卵巢功能保护与生育，以下带来精彩内容报道。

陈蓉教授

医学博士主任医师
北京协和医院妇产科内分泌与生殖妇科中心副主任
中华医学会妇产科学分会绝经学组副组长
中国医药教育协会生殖内分泌专委会副主委
中国医药教育协会生殖内分泌专委会更年期教育培训中心主任委员
中国医学科学院青年教师联盟副理事长
中国医促会妇产科青年委员会常务副主任委员
北京医学会乳腺疾病分会常委
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常委
国际绝经学会及欧洲男女更年期协会会员
担任《Climacteric》（中文版）副主编，《协和医学》等7个杂志的编委
已发表学术论文90余篇，牵头负责国家自然科学基金面上项目及其他多项科研项目，并获得中国医学科学院医学与健康创新项目资助

乳腺癌患者的卵巢功能保护与生育

年轻乳腺癌患者，治疗与生育需求的矛盾持续存在。在乳腺癌治疗过程中，化疗药物会破坏卵巢功能，导致患者更早绝经；5～10年的辅助内分泌治疗可能延误最佳生育年龄，同样会降低患者的生育能力；患者对生育问题的担忧可能会导致患者不愿开始或不能坚持抗肿瘤治疗。因此，生育咨询非常重要！乳腺癌患者生育咨询时必须兼顾母儿的双方安全，是否影响母亲生存，必须作为这些患者考虑生育的前提。

（一）年轻乳腺癌患者可以使用GnRHa保护卵巢功能

乳腺癌患者各种治疗方式中，化疗对生育力的影响最大。大量研究证实化疗与卵巢功能存在相关性。化疗药物会引起暂时或者永久性的闭经，有可能导致生育能力的丧失。研究发现，≤40岁乳腺癌患者的预后较差，无论是总生存率还是无复发/转移生存率都低于41-50岁的女性。因此≤40岁的年轻患者需要更加积极的治疗。年轻乳腺癌常表现出更强的肿瘤生物学侵袭性，2017年 St. Gallen共识中，55.8%专家认为小于35岁的患者需要联合化疗。

女性的卵细胞是不可再生的，自出生时日渐减少，因此，化疗导致的卵细胞凋亡将直接耗竭卵巢储备，对卵巢造成损伤。2011年的CBCS指南对化疗所致卵巢功能受损进行了临床定义：>3个月的闭经(停经) 且卵泡刺激素 (FSH)>30mIU/mL (未孕者)。那么哪些因素将增加卵巢功能损伤的发生风险呢？第一，化疗药物种类。化疗药物中，烷化剂对卵巢造成损伤的概率较高。第二，化疗剂量。累积化疗剂量越高，损伤越大，卵巢衰竭率也越高。第三，年龄。越年轻化疗后月经恢复率越高，但其实这并不代表年轻患者的卵巢损伤更小，而是因为年轻患者的卵巢储备更多。因此对于化疗后闭经的年轻乳腺癌患者，即使FSH已经超过30mIU/mL，也不要轻易判定其卵巢功能衰竭，卵巢功能仍有一定的机会可能恢复。北京协和医院的资料提示，化疗诱导的闭经一旦超过12.9个月，卵巢功能恢复的可能性就很低了（<5%）。

卵子冷冻/胚胎冷冻技术是保留卵巢功能、解决患者生育需求的技术，但存在一定的伦理和实际应用的局限性，并可能影响乳腺癌的治疗时间。化疗前和化疗中应用GnRHa类药物是被证实有效的卵巢保护方式。GnRHa用于卵巢保护的优势包括不涉及伦理、使用简单方便、无创、不影响乳腺癌治疗。当然，GnRHa的应用也存在一定的缺陷，比如费用较高；此外，GnRHa用于乳腺癌以外的其他恶性肿瘤的卵巢保护获益未知。

POEMS研究评估了戈舍瑞林用于雌激素受体(ER)阴性和孕激素受体(PR)阴性的乳腺癌患者辅助化疗期间的卵巢保护作用，结果显示，戈舍瑞林+化疗组与单独化疗组比较，降低了卵巢衰竭率，妊娠率显著升高；且戈舍瑞林+化疗组与单独化疗组比较，患者无瘤生存率和总体生存率显著更优。2017年12月，POEMS研究更新随访结果，中位随访5.1年的结果显示，戈舍瑞林+化疗组的累积妊娠率显著高于化疗组（OR = 2.38, 95%CI，1.08 ~ 5.25，P = 0.03 ）；并且显著改善了患者的无瘤生存率。POEMS研究证实，戈舍瑞林与化疗的联合应用可以有效预防激素受体阴性乳腺癌的卵巢功能衰竭，提高生育率，并且可显著改善生存。

图1. POEMS研究更新结果

图2. 汇总分析显示，GnRHa可显著减少HR+及HR-乳腺癌的卵巢早衰发生率及闭经率

2017年最新Pooled Analysis结果显示，不论HR+或HR-的患者使用GnRHa均能有效保护卵巢功能，且不影响化疗疗效。总体而言，GnRHa能有效保护乳腺癌化疗所致卵巢功能损伤，且不影响化疗疗效。

基于此，国内外指南/共识对卵巢保护的推荐中均推荐采用GnRHa作为生育功能保护的主要手段。以2019 年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识为例，其中明确提出，在年轻乳腺癌患者中，若无法实施标准生育力保护方案，可在化疗前和化疗过程中给予GnRHa进行短暂的卵巢抑制，以期降低化疗引起的卵巢功能不全，对卵巢功能保护有一定作用。推荐化疗前２周开始使用GnRHa，每月１次，直至化疗结束后２周给予最后一剂药物。2018 ASCO 肿瘤患者的生育保护指南、2019 St.Gallen共识和2017 BCY3 年轻乳腺癌指南均给出相似的推荐。

（二）妊娠、哺乳对乳腺癌患者的影响

孕期升高的雌激素水平是否会诱导隐匿的肿瘤细胞生长，妊娠是否会增加乳腺癌患者的复发风险呢？一项纳入14项研究的Meta分析显示，乳腺癌治疗后妊娠降低了41%的死亡风险。另一项高质量的回顾性配对分析显示，排除“健康母亲”效应，乳腺癌患者生育对预后无保护作用, 也无特别毒害。一项多中心回顾性研究发现，妊娠对ER+&ER-乳腺癌无瘤生存率均无显著影响；而中止妊娠并未提高患者的无瘤生存率。

图3. 纳入14项研究的Meta分析：乳腺癌治疗后妊娠降低了41%的死亡风险

目前三大肿瘤研究组织共同发起了一项前瞻性的临床研究，对内分泌敏感型乳腺癌患者中断治疗后的怀孕结果和安全性（POSITIVE）进行评估，计划纳入514例患者，现在该研究正在进行中。

图4. POSITIVE研究设计

一项纳入30个国家、47项研究、50302例侵袭性乳腺癌患者和96973例正常女性的协作分析显示，哺乳可以显著降低乳腺癌的发生风险，哺乳时间越长乳腺癌的发生风险越低。

（三）乳腺癌患者生育时机的选择

年龄是决定是否能够生育的关键因素。对于何时可以生育现在并没有一个最佳的时间点。需要结合患者的年龄、卵巢的储备功能、乳腺癌的分期、乳腺癌患者个体本身的高危因素而定。对于乳腺癌患者在诊断后推迟2年妊娠是合理的选择，这样有助于卵巢功能的恢复并且可以度过相对高危的复发时间段。欧洲乳腺癌专科学会推荐化疗结束到准备怀孕的时间至少要间隔4-6个月。2017 St.gallen指南推荐由于辅助内分泌治疗带来的明确获益，建议进行18-24个月的内分泌治疗后再考虑妊娠，并反复重申怀孕结束后恢复内分泌治疗的重要性。由于他莫昔芬有致畸性，因此必须停用他莫昔芬后再考虑妊娠。

总结

乳腺癌患者治疗方式对生育力有一定影响，其中化疗的影响最为确切。年轻女性乳腺癌患者，肿瘤生物学侵袭性强，预后差，大多需要联合化疗。最新研究显示GnRHa能有效保护乳腺癌化疗所致卵巢功能损伤，且不影响化疗疗效。因此，卵巢保护指南推荐：可考虑在化疗期间使用GnRHa进行卵巢保护。研究发现，乳腺癌患者后续生育从总体上并不增加复发转移，但需结合患者的具体情况个体化确定。对于何时可以生育，现在并没有一个最佳的时间点。需要结合患者的年龄、卵巢的储备功能、乳腺癌的分期、乳腺癌患者个体本身的高危因素而定。