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韩晶教授：精准治疗时代，BRCA突变乳腺癌诊疗新理念

2019年12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年11月30日，2019阿斯利康女性肿瘤高峰论坛在深圳成功举办。本次大会由徐兵河教授、江泽飞教授、吴炅教授、刘继红教授和吴令英教授共同担任主席。会议就女性常见肿瘤，乳腺癌和卵巢癌等相关话题展开讨论。女性承担着重要的社会和家庭责任，本次大会聚焦女性疾病，视角新颖，具有非常重要的实用价值。在本次会议上，韩晶教授分享了BRCA突变乳腺癌的疾病特点与治疗进展，以下带来精彩内容分享。

韩晶教授

同济大学附属东方医院乳腺肿瘤外科主任
医学博士主任医师副教授硕士生导师
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌学会会员
上海市浦东新区医学会普外科专业委员会乳腺学组副组长
上海市中西医结合学会乳腺病专委会委员

BRCA突变型乳腺癌的疾病特点

基因组不稳定(Genomic Instability)是乳腺癌发生过程中的重要特征，其中，DNA损伤修复功能异常是导致基因组不稳定主要原因。DNA损伤修复相关基因突变的代表是BRCA1/2。在乳腺癌中，Luminal B型乳腺癌与三阴性乳腺癌（TNBC）BRCA突变最为常见：BRCA1突变多为TNBC，有研究报道发生率约为10% ~ 35%；BRCA1突变也可见于HR+乳腺癌；BRCA2突变多为HR+乳腺癌。

BRCA突变乳腺癌在临床病例特征有一些独特的表现：BRCA突变乳腺癌比散发性乳腺癌具有更高的组织学分级，并具有Ki-67高表达的特点。此外，BRCA2突变乳腺癌有更高的淋巴结受累。一项荟萃分析汇总了34项BRCA相关乳腺癌研究，包括 29402例乳腺癌患者的预后分析显示，BRCA1/2突变的乳腺癌预后均较差。然而，目前关于BRCA突变乳腺癌患者的生存结论仍缺乏定论，不同研究之间结果不一。POSH研究发现BRCA突变对生存结果的影响因随访时间而异。前5年BRCA突变乳腺癌患者的生存率较高，然后5年后，与非BRCA突变患者相比， BRCA突变患者生存开始恶化。因此，长期随访数据在该人群中具有特别重要的意义，因为该类患者多在较年轻时被诊断出来。

在所有乳腺癌中，TNBC是预后最差类型。邵志敏教授团队通过基因组学、蛋白组学检测将TNBC分为不同的亚型。研究发现TNBC基底样及免疫抑制型（BLIS）表现特点：①预后差；②高频gBRCA1/2突变以及基因组不稳定性；③按照同源重组修复缺陷评分（HRD score）进一步分类；④高HRD亚组：铂类及PARP抑制剂治疗。

对于BRCA1突变的ER阳性乳腺癌，也有其特殊性。相对散发乳腺癌生物学行为呈现为恶性程度更高，如多为侵袭性肿瘤、高组织学分级、高核分裂相和低淋巴细胞浸润。复发风险评分显示，在ER阳性乳腺癌中，BRCA突变患者比散发性乳腺癌Oncotype-Dx 复发评分更高，预后更差。基因组学分析显示，BRCAm HR+乳腺癌具有独特的生物学特性。ER+BRCA1m乳腺癌在病理上介于ER- BRCA1m癌症和ER+散发性乳腺癌之间，提示ER+ BRCA1m乳腺癌的发生发展有独特的特点。另一项研究发现，大多数携带BRCA2m的女性存在ER+乳腺癌，但预后可能比携带BRCA2m的ER-乳腺癌患者更差。预后分析显示，相比于BRCA突变ER-乳腺癌患者以及非BRCA突变携带者，BRCA突变ER+乳腺癌患者的预后更差。因此，对于这类人群的治疗成为我们关注的热点。体外研究发现，干扰乳腺癌细胞的BRCA表达，导致细胞对于氟维司群等抗雌激素治疗应答降低。2019年ASCO大会上公布的一项真实世界研究显示，gBRCAm患者使用CDK4/6抑制剂效果可能较差。这一研究结果显示HR+ /HER2- gBRCAm患者有更高的未满足需求，可能需要其他治疗方案, 并凸显了生物标志物检测重要性以优化治疗途径。

PARP抑制剂在BRCA突变型乳腺癌中的研究进展

BRCA1/2参与同源重组修复（HR），其功能异常与同源重组修复缺陷（HRD）相关。BRCA基因编码的蛋白通过同源重组通路参与DNA双链损伤的修复。此外，BRCA是抑癌基因，功能性蛋白能够调节细胞生长，并且防止可能致癌的异常细胞的分裂。除BRCA1/2蛋白参与修复以外，PARP酶在修复DNA损伤中也起着关键作用。特别是，PARP1与DNA中的单链断裂结合，并募集其他酶以修复DNA损伤。未能修复单链断裂可导致DNA复制过程中的双链断裂；因此，PARP抑制可以诱导进一步的DNA损伤。

OlympiAD研究在gBRCAm/HER2-晚期乳腺癌患者中对比了奥拉帕利单药和医生选择的治疗（TPC）。研究入组了年龄≥18岁，HER2-的mBC（HR+或TNBC），患者有gBRCAm。患者既往接受了≤2线化疗，随机2:1接受奥拉帕利（300mg，口服，bid）或研究者选择的单药化疗（21天为1个周，化疗方案为卡培他滨2500mg／m²，口服，第1-14天；或长春瑞滨30 mg／m²，静脉用药，第1天和第8天；或艾瑞布林1.4 mg／m²，静脉用药，第1天和第8天）。持续治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点为独立评估委员会（BICR）评价的无进展生存期（PFS）。

302例患者参与随机，中位年龄为44岁，50%的患者为三阴性乳腺癌；71%的患者既往接受过挽救化疗；28%的患者使用过铂类。205例患者接受奥拉帕利治疗，91例患者接受化疗（6例随机到化疗组的患者没有接受治疗）。入组人群中，大多数患者有2个或以上转移灶，并且在随机阶段已发生疾病进展。独立评估委员会评价的奥拉帕利组的PFS显著优于化疗组（mPFS分别为7.0个月和4.2个月；HR = 0.58; 95% CI 0.43 ~ 0.80; P = 0.0009）。即相比于标准化疗方案，奥拉帕利治疗的中位PFS提高了69%，疾病进展或死亡的风险降低了40%以上。研究者同时评估了至二次进展时间PFS2，奥拉帕利组亦显著更长（HR 0.57; 95% CI 0.40 ~ 0.83）。奥拉帕利组和化疗组的ORR分别为59.9%和28.8%。

图1. 相比于TPC，奥拉帕利治疗显著改善PFS

总体人群OS分析显示，奥拉帕利组和TPC组的中位OS分别为19.3 vs 17.1个月（HR 0.90；95%CI：0.66 ~ 1.23；P = 0.513）。奥拉帕利组和化疗组6个月的OS率分别为93.1% vs 85.8%；18个月的生存率分别为54.1%和48.0%。OS亚组分析显示对于未接受化疗组OS为22.6个月对比14.7个月，显著延长患者的OS。

基于这一研究结果，2018年1月FDA批准奥拉帕利用于携带gBRCA突变、HER2-转移性乳腺癌的治疗。患者既往在新辅助，辅助和转移性乳腺癌阶段接受过化疗，激素受体阳性患者既往曾接受内分泌治疗或被认为不适合接受内分泌治疗。

另一项Ⅲ期研究OlympiA评估了奥拉帕利用于HER2-/gBRCA突变乳腺癌辅助治疗。研究入组了HER2-/gBRCA突变型乳腺癌，要求患者具备以下高危复发因素：新辅助治疗后未达到pCR；辅助治疗后有残余病灶或淋巴结阳性（任意肿瘤大小）/淋巴结阴性，肿瘤 > 2cm。允许患者既往接受过化疗（蒽环类和/或紫杉类, 允许接受铂类药物），随机化前允许接受手术。患者1:1随机分配接受奥拉帕利，300mg，bid辅助治疗12个月或接受安慰剂治疗。分层因素为既往接受新辅助/辅助化疗以及既往接受过铂类药物治疗。主要研究终点为iDFS，次要研究终点包括DFS和OS。

图2. OlympiA研究设计

PARPi新辅助治疗的研究探索已经从BRCA突变扩展到HRD。GeparSixto研究发现BRCA突变与HRD阳性人群存在重合，71%的入组人群存在同源重组缺陷（HRD）。GeparOla研究入组了HRD+、HER2-的患者，2:1随机分配接受紫杉醇联合奥拉帕利或紫杉醇联合卡铂；接受12个周期治疗后，均序贯表柔比星和环磷酰胺治疗。分层因素包括年龄＞40岁，年龄≤40岁及激素受体状态（HR+/HR-）分层。主要研究终点为手术评估的pCR。GeparOla研究提示奥拉帕利对于HRD阳性乳腺癌年龄小于40岁（52.6% vs 20.0%）及HR+人群（76.2% vs 45.5%）可能有更好的pCR率。

图3. GeparOla研究提示奥拉帕利对于HRD阳性乳腺癌年龄小于40岁及HR+人群可能有更好的pCR率

总结

根据OlympiAD和EMBRACA研究，目前PARPi在晚期gBRCA突变，HER2阴性乳腺癌中完成的Ⅲ期数据表明了PARPi在该类型乳腺癌的临床获益，并且降低了40%以上患者的疾病进展。其中，OlympiAD研究是第一个获得亚洲人群数据的Ⅲ期研究，入组的87例亚洲患者结果表明，亚洲人群的获益与总人群一致。需要注意的是，两个研究入组患者的基线肿瘤负荷均较重，其中内脏转移患者OlympiAD超过90%， EMBRACA研究70%。此外，PARPi在gBRCA突变，HER2阴性晚期乳腺癌的获益，未受患者既往的化疗、含铂方案治疗的影响，预设的亚组分析发现，各个亚组患者均有获益，但未接受过晚期阶段化疗（包括含铂方案）的患者的获益更好。因此，接受PARPi治疗的患者不良反应和生活质量均优于传统的化疗，患者的依从性更好。