2019年11月19日 ，FoundationOne CDx乳腺癌城市会在天津市肿瘤医院成功召开。本次大会特别邀请到来自美国西北大学的乳腺肿瘤内科医生Massimo Cristofanilli教授和分子病理专家Amir Behdad教授，两人组成的MTB团队（OncoSet），通过二代测序（NGS）技术诊治了众多晚期乳腺癌患者。会议期间，【肿瘤资讯】有幸邀请到Massimo Cristofanilli教授、Amir Behdad教授、天津医科大学肿瘤医院刘红教授和于津浦教授展开圆桌讨论，共话中外乳腺癌分子检测。
“无检测 无治疗”：中美专家分享NGS在乳腺癌临床诊疗的价值点
Massimo Cristofanilli 教授：NGS于2005-2010年进入临床应用，NGS的引入引领了精准治疗的重大变革。尤其在肿瘤领域，越来越多的驱动基因被发现。基于这些驱动基因，开发了相应的靶向药物。传统化疗会杀伤所有的细胞，但靶向治疗与之不同，仅针对肿瘤组织中携带驱动基因变异的细胞，不仅提高了治疗疗效，也减轻了副作用。过去，临床上采用单基因检测等方法来检测这些基因变异，如聚合酶链式反应（PCR）检测基因突变，荧光免疫杂交（FISH）检测HER2基因扩增。目前，NGS已在临床广泛应用，其可以同时检测不同的基因变异类型。如Foundation Medicine的NGS检测平台，不仅可以检测基因突变、重排、扩增，还可以同时获得一些其他基因标签，如肿瘤突变负荷（TMB），极大的提高了检测的效率。
Amir Behdad 教授：近年来，晚期癌症患者的管理发生了很大的变化。对于每一位初治或耐药的患者，我们都需要了解其基因状态；尤其是对于耐药患者，需要明确患者的耐药机制，进而指导患者后续的治疗选择。对于雌激素受体（ER）阳性患者，目前已经积累了一些该方面的研究经验；此外，对三阴性乳腺癌患者，也开展了相关探索。除活检组织外，还可对游离DNA（cfDNA）进行检测，如动态监测cfDNA的变化可提早预测疾病的复发，从而为后续治疗做好准备。总体而言，NGS的应用彻底改变了晚期癌症患者的管理模式。值得注意的是，虽然通过NGS可检测到更多基因变异，但也应考虑是否有相应的靶向药物可供选择。在美国，目前有很多靶向药物已经上市或正在进行探索，这些药物显著改善了患者的治疗疗效。
刘红教授：两位教授介绍了NGS在美国的应用经验，今天的病例分享也彰显了NGS检测的重要性。过去我们认为，NGS检测在对复发转移患者的治疗方案制定具有非常重要的意义，而从今天的病例中可以看到，对于一些特殊人群，遗传基因检测、复发转移风险评估以及遗传咨询工作也应该得到重视，这对患者的治疗远期效果具有很大影响。在临床实践中，对于初治的、年轻患者，我通常会建议进行NGS检测。总体而言，NGS检测的理念在国内还需要不断推广。
于津浦教授：高通量测序在乳腺癌患者管理中扮演重要的角色。我们的工作重点不是追求基因检测数量的最大化，而是强调基因检测获益的最大化，即一旦诊断出患者携带某个基因突变后，可为其筛选最适合的治疗方案。美国有很多的新药临床试验正在开展，但在中国可供选择药物较少。即使患者适合某种药物，也很难获得合适的治疗机会，这一点和美国相比，有较大的差距。因此，临床上我们主张从有实际治疗价值的基因开始检测，如BRCA1/2基因和常见驱动基因。近年来，临床检测的基因数量在不断增多，但从指导临床的角度而言，我们更倾向于选择合适的患者接受相对明确的基因检测，为患者提供触手可及的治疗。未来，随着中国越来越开放，更多新药的加入，高通量测序定会为患者提供更好的服务。
刘红教授：从临床角度而言，还需要考虑检测费用。NGS检测的费用较高，在美国可能有保险覆盖，但在国内患者还需要自费。未来，我们相信NGS的检测理念会被越来越多的医生和患者接受，尤其是在精准医疗大的背景下，NGS有很广阔的应用前景。
2019年乳腺癌分子靶向治疗和免疫治疗进展令人鼓舞
Massimo Cristofanilli 教授：近年来，乳腺癌分子靶向治疗和免疫治疗领域取得了诸多鼓舞人心的进展。首先，2018年SABCS大会上公布的Impassion 130研究显示，在PD-L1表达≥1%的晚期三阴性乳腺癌患者一线治疗上，首次观察到免疫治疗联合化疗对比单纯化疗，可以显著改善总生存（OS）。这是一项重大研究进展，基于这一研究结果，阿特珠单抗已获批用于三阴性乳腺癌一线治疗，并被纳入医保。第二项重大进展是，一个新的PARP抑制剂——talazoparib的问世。基于EMBRACA研究，talazoparib获批成为gBRCA突变的ER阳性或三阴性乳腺癌患者的标准治疗方案。目前已经有两个PARP抑制剂奥拉帕利和talazoparib，可用于gBRCA突变的乳腺癌。第三，对于PIK3CA突变的患者，也有了相关靶向治疗药物alpelisib。PIK3CA是ER阳性乳腺癌中常见突变基因，既往缺乏有效的靶向治疗药物，alpelisib+氟维司群联合方案的获批，为这类患者带来新的治疗选择。此外，我们还观察到CDK4/6抑制剂用于ER阳性的患者可以取得生存获益。随着相关药物的研究进展，ER阳性晚期乳腺癌患者的预后在过去3-4年中取得了重大进展。
Amir Behdad 教授：相比肺癌，乳腺癌在靶向治疗和免疫治疗领域的进展相对缓慢。但近1年来，乳腺癌靶向或免疫治疗取得了诸多进展，相信随着NGS检测技术的广泛应用，乳腺癌相关的研究将会迅速进展。10年来，肺癌的靶向治疗也是基于单个驱动基因的不断累积，如EGFR、ALK和ROS1等，我们相信，在乳腺癌中亦会有类似的驱动基因不断被发现，并有相应的靶向治疗药物可以应用。
Massimo Cristofanilli 教授：在中国，一些大型的学术型医院可以寻求与企业合作进行NGS的检测。目前，PIK3CA突变和BRCA1/2突变的患者已经有相应的靶向治疗可以应用，期望中国患者也可以从中获益。
NGS技术在乳腺癌诊疗中的潜在应用场景
于津浦教授：我们中心是中国最大的乳腺癌中心之一，乳腺癌患者数目多，便于开展大量的相关研究。6年前，我们中心已经开始将NGS技术用于乳腺癌遗传易感性研究，并开发了包括BRCA1、BRCA2、PTEN、STK11、TP53和BAP1共6个基因的个性化检测Panel。研究发现，在具有乳腺癌家族史、年轻或伴有其他肿瘤（如卵巢癌）的患者中，BRCA1/2突变率非常高，接近25%；但在其他乳腺癌患者中，BRCA1/2突变率仅为8%。目前，这一研究已经纳入了近1000例患者。对其中300例患者的检测数据进行分析，发现中国人群BRCA1/2突变谱不同于西方人群：中国人群中BRCA2突变率高于BRCA1突变。此外，我们还发现了一些既往从未报道过的新的BRCA突变位点。需要注意的是，这一研究主要集中于中国北方人群。近期，我们还开展了一项包括更多DDR基因和PIK3CA、HER2等常见驱动基因的检测项目，希望为更多乳腺癌患者提供更全面的基因检测服务。
中国和美国MTB模式的经验分享
Amir Behdad教授：我们中心在4年前开始开展MTB模式。对接受NGS检测的患者，我们会邀请分子检测领域的专家解读基因检测报告，并和主管医生一起讨论治疗方案。从目前的经验来看，针对部分基因突变，FDA已经批准了相应的靶向治疗或有相关药物正在进行临床研究；但很多患者即使检测到基因突变，却并无相应的靶向药物，为此我们也在不断进行探索。基于几年的经验积累，MTB流程已经走得越来越顺畅。
Massimo Cristofanilli 教授：近3年来，MTB在美国不断普及。值得注意的是，在一些学术型医院，医生和转化研究专家均可以很好的解释NGS检测结果，如哪些通路被激活，适合接受哪些药物，进而根据这一检测结果指导患者接受相应的靶向、免疫治疗或化疗；但在一些社区中心，临床医生可能无法很好地解读基因检测结果，NGS检测价值还有待商榷。
刘红教授：我们4个月前开始开展MTB，目前还未积累足够的MTB经验。MTB对于临床工作和科研工作都非常重要。每周二上午10点，我们会召开MTB会议，成员包括乳腺外科、乳腺内科、乳腺病理、乳腺影像、乳腺放疗及分子病理学家。这不仅是一个会议，也是一个教育论坛。
于津浦教授：作为一个研究者可以参与MTB，我非常激动，也受益匪浅。MTB会议在为临床医生和基础研究人员搭建桥梁的同时，也为患者制定最佳的治疗方案提供机会。
MTB推进乳腺癌的个体化治疗
Cristofanilli 教授：乳腺癌的诊疗已经完全不同于过去。当下，患者越来越多的参与诊疗，如咨询是否有适合的临床试验可以参加。医生和患者之间的合作，可以更好地促进患者的个体化诊疗。
Amir Behdad教授：精准医学不仅仅包括肿瘤组织中的基因突变、还包括患者的家族史以及他们所处的环境，如中国和美国患者的诊疗就有所不同。随着我们对精准医学含义的理解，患者的治疗将会越来越个体化。
NGS的使用已经改变了目前临床实践和管理模式，基于患者全面的基因检测信息，有利于医生为患者制定个体化的治疗方案。相信随着NGS技术的开展和在乳腺癌中应用的日益深入，它会帮助临床研究者们对肿瘤的时空进化全景积累更深入的认知，为乳腺癌患者带来更多获益。此外，现阶段MTB模式也已经开始走进乳腺癌临床诊疗，相信未来，乳腺癌诊疗的精准之路定会越走越顺畅。
从左至右依次为：于津浦教授、刘红教授、Massimo Cristofanilli教授、Amir Behdad教授
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