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高山流水遇知音，CDK 4/6抑制剂内分泌治疗喜相逢

2019年11月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

“伯牙鼓琴，子期知音”说的是中国古代一个善于弹琴的高手与一个善于听琴的高手成为莫逆之交的故事，在乳腺癌治疗领域近年来同样涌现出一对相见恨晚的超强组合，CDK 4/6抑制剂联合内分泌治疗的治疗方案可以说是打遍天下无敌手。无论是一线治疗还是内分泌耐药治疗，都表现出不俗的疗效，一线治疗联合芳香化酶抑制剂（AI）平均无进展生存期（PFS）获益为24~28个月，二线耐药治疗联合氟维司群平均获益为11~16个月。

汪旭教授

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科副主任医师
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
天津市医学会行为医学分委会委员
美国Moffitt癌症中心访问学者
参与多项抗癌新药的临床研究
参与《乳腺肿瘤学》及《乳腺肿瘤内科手册》的编写

2019 ESMO上最新公布了MONALEESA3研究总生存（OS）结果，此研究纳入绝经后女性和男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，既往接受过≤1线内分泌治疗（ET），按2∶1随机分配为Ribociclib+氟维司群或安慰剂+氟维司群组，主要终点为PFS，次要终点为OS等。结果显示一线治疗CDK 4/6抑制剂Ribociclib联合氟维司群达到了迄今为止最长的一线联合治疗中位PFS 33.6个月（HR=0.546，95%CI 0.415~0.718），超越了CDK 4/6抑制剂联合AI已知所能达到的最长PFS记录，且总人群OS氟维司群单药获益达40个月，各亚组的OS获益一致。更加让人期待的是PFS2和化疗时间的改善表明，联合方案的获益可能超出研究治疗的范围。越来越多的研究证实CDK 4/6抑制剂联合氟维司群的疗效要强于联合AI，已成为晚期一线联合的首选方案。

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同时MONARCH2也公布了OS数据，此研究入组HR+/HER2-绝经前/围绝经期或绝经后晚期乳腺癌患者，这些患者既往新辅助或辅助ET≤1年内复发或一线ET治疗后疾病进展，且一线治疗未使用过化疗，按2∶1随机分为Abemaciclib+氟维司群或安慰剂+氟维司群组，主要终点为PFS，次要终点OS。结果显示两组中位PFS分别为16.9个月和9.3个月（HR=0.536，95%CI 0.445~0.645，P＜0.0001），中位OS分别为46.7个月和37.3个月（HR=0.757，95%CI 0.606~0.945；P=0.0137），获益同样显著及稳定。与PALOMA3研究结局不同的是，Abemaciclib与氟维司群的联合方案在内分泌原发性耐药及继发性耐药亚组中同样得到OS的获益，原发耐药组获益更加明显。这也许是由于不同的CDK 4/6抑制剂对于CDK 4或CDK 6选择性差别所致，仍需后续研究证实。

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如果说既往的PALOMA系列，MONALEESA系列以及MONARCH系列研究此联合方案对比安慰剂胜之不武的话，那么2019年ASCO上报道的Young-PEARL研究则震惊世人。此研究入组了绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者189例，最终纳入分析178例，按1∶1随机分配接受CDK 4/6抑制剂哌柏西利+依西美坦+亮丙瑞林或卡培他滨，主要终点为PFS。结果显示哌柏西利联合ET治疗组疗效显著优于卡培他滨，中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR=0.659，95%CI 0.437~0.994；P=0.0469）。此次联合治疗组战胜的是一向以疗效稳定且安全性良好著称的老牌化疗药物卡培他滨。ABC4指南推荐对于HR+/HER2-患者内分泌治疗为首选，即便存在内脏转移，除非有内脏危象或内分泌耐药的可能，但是在实际临床中，大量患者在早期就接受了化疗。此研究是第一个对比化疗和CDK 4/6抑制剂联合AI和促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的研究，得到的阳性结果为绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗策略。

战场很快转移到了HR+/HER2+三阳性患者人群。2019 ESMO报道了MonarcHER研究的结果，此研究纳入HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，且在晚期乳腺癌阶段既往接受过≥2次抗HER2治疗，既往接受过T-DM1和紫杉醇治疗，按1∶1∶1随机分为3组。A组CDK 4/6抑制剂Abemaciclib+氟维司群+曲妥珠单抗，B组Abemaciclib+曲妥珠单抗，C组曲妥珠单抗+研究者选择的化疗，主要终点为PFS。结果A组疗效显著优于B和C组，3组中位PFS分别为8.32个月、5.65个月和5.69个月，且最佳总缓解率A组同样优于B组和C组，分别为32.90%、13.90%和13.90%。该研究是首个在三阳性晚期乳腺癌患者中使用CDK 4/6抑制剂+ET+抗HER2治疗对比化疗+抗HER2治疗的Ⅲ期临床研究，如果抛开共同的抗HER2曲妥珠单抗，CDK 4/6+ET的联合方案又一次将标准化疗斩于马下。对于抗HER2失败的患者，此三药联合方案成功挑战了传统化疗，为三阳性乳腺癌患者带来了新的希望。

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