2019年11月8日，由中国癌症基金会、北京肿瘤学会主办，中国医学科学院肿瘤医院承办的国家癌症中心第四届肿瘤精准诊疗论坛，在北京顺利召开。本次论坛围绕“肿瘤的精准诊疗及分子分型为基础的个体化多学科综合治疗”的主题展开，从肿瘤精准诊疗进展、免疫治疗新进展、免疫治疗热点问题和肿瘤免疫治疗不良反应管理及监测四个专题，探讨了当下肿瘤精准诊疗的现状与挑战，内容之详实，让大家获益匪浅。
肿瘤、精准、治疗，三大关键词拉开论坛帷幕
本次大会开幕式由执行主席、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授主持。大会主席、国家癌症中心主任、中国医学科学院肿瘤医院院长赫捷院士和国家癌症中心副主任、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授分别致开幕辞，热烈欢迎来自国内外的专家同道参加本次会议。当前，肿瘤治疗已经进入精准治疗时代，无论是靶向治疗，抑或是近些年蓬勃兴起的免疫治疗，都为医学工作者带来了广阔的研究空间。本次大会有三个关键词，即“肿瘤”、“精准”和“治疗”。 前几届大会的名为肺癌精准诊疗论坛，而今年的探讨虽仍以肺癌为主，但组委会希望会议的探讨范围能够扩大，故改为“肿瘤”，这是第一个关键词。其次，此次会议希望将“精准”做到精准和精确，不仅能够定性，还要能定量，这是未来努力的方向，也是第二个关键词。最后，理论需要转化和应用，落实到患者的“治疗”，这是第三个关键词。
石远凯教授（左一上）、王洁教授（左一下）、赫捷院士（右）
肿瘤精准诊疗进展
肺癌转化研究的方向，生物标志物的探索之路
广东省人民医院的吴一龙教授指出，靶向治疗和免疫治疗的精细化需要大量的转化研究。回首c-MET靶点的研究之路，其中最重要的是在2010年，发现了c-MET扩增可能导致EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的耐药。但2010年之后的几项c-MET靶点相关研究却不尽如人意，反思失败的原因，告诉我们需要找到真正的生物标志物来选择合适的患者。在实验室中，研究人员发现NSCLC患者的c-MET信号通路上，可作为靶点的有c-MET的配体即肝细胞生长因子（HGF）、c-MET过表达、c-MET扩增、c-MET突变。由实验室的发现转化至临床，将NSCLC患者分为三类：单纯的EGFR突变阳性NSCLC患者，在使用EGFR TKI治疗后出现c-MET扩增，这类患者需要使用EGFR TKI联合c-MET抑制剂治疗；EGFR突变合并c-MET扩增的NSCLC患者，可能需要使用EGFR TKI联合c-MET抑制剂作为初始治疗，才会有效；最后一类患者，没有EGFR突变，只有c-MET扩增，此时只需使用c-MET抑制剂，也可以获得良好的疗效。未来，c-MET 14外显子跳跃突变和c-MET扩增可能是新的治疗靶点，我们期待2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上报道的Tepotinib治疗c-MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的Ⅱ期研究和德国Wolf教授所报道的GEOMETRY mono-1研究的结果。举一反三，可以用同样的思路思考免疫治疗目前需要解决的临床转化问题，如获益人群的选择、毒性的预测等。最后，转化研究离不开技术，当液体活检遇上二代测序（NGS），我们在肺癌的发生、发展过程中还能做更多的工作。
驱动基因阳性NSCLC靶向治疗的现状及未来
来自维也纳医科大学的Robert Pirker教授，首选介绍了2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上令人印象深刻的FLAURA研究结果——奥希替尼一线用于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，能够获得38.6个月的总生存时间（OS），使奥希替尼一跃成为这类患者的一线标准治疗。对于EGFR TKI的选择，需要考虑的除了药物可及性，还要医保政策、不良反应、医生的判断和患者的意愿等。此外，EGFR TKI联合化疗、EGFR TKI联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗/雷莫芦单抗）、Atezolizumab联合化疗及贝伐珠单抗（IMpower 150研究）等临床试验，以及新型靶向药物（奥美替尼、Poziotinib、c-MET抑制剂等）的出现都改善了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的预后，未来可能使这类患者的治疗策略发生调整。对于ALK突变阳性NSCLC患者，Robert Pirker教授介绍了ALEX研究中阿来替尼的数据，中位无进展生存（PFS）达到34.8个月，令人惊艳。针对少见突变NSCLC患者的治疗，Robert Pirker教授罗列了诸多新药研究进展，如针对RET融合突变的LOXO-292和BLU-667、针对KRAS突变的AMG 510，并提供了相应的治疗策略选择。未来，我们期待更多合理设计的新型药物，临床研究也会趋向于伞型和篮子试验的设计，而其他有效治疗方式，如针对脑转移灶的放疗和化疗，应按需使用。总体而言，科学发展需要应用于临床，而这需要持续不断的医学教育。
如何将你的论文发表——来自编辑的视角
论文的成功发表，是对研究者的工作的肯定。本次大会特邀《细胞》（Cell）杂志的科学编辑、《肿瘤细胞》（Cancer Cell）杂志的代理主编Jiaying Tan教授，从编辑的视角阐述杂志社处理来稿的流程。Jiaying Tan教授强调，肿瘤的研究，尤其是肿瘤的靶向治疗和免疫治疗研究领域发展迅速，唯有加强与杂志社编辑的沟通和修回方式的讨论，才能在日新月异的肿瘤精准诊疗时代快速发表自己的学术成果。
晚期NSCLC靶向微环境治疗进展
第三军医大学新桥医院的朱波教授指出，自从免疫治疗问世之后，NSCLC的治疗取得突破性成果，未来十年靶向微环境的治疗是重要的方向。肿瘤的微环境指的是，在肿瘤组织和肿瘤的边界存在很多免疫细胞，其所处的环境。肿瘤的血管生成、转移、增殖和存活与肿瘤的微环境密切相关，相辅相成，微环境也对肿瘤干细胞产生影响，例如白介素-17（IL-17）可以促进肿瘤干细胞的增殖，同时把肿瘤干细胞演变成为肿瘤血管内皮细胞，促进肿瘤血管生成。肿瘤坏死因子（TNF）、IL-6、IL-8、IL-1等，其中对于NSCLC的治疗在未来几年能看到希望的是，以IL-1β为靶点的Canakinumab。抑制性的微环境可以导致免疫逃逸，其中T细胞发挥了重要的作用。从肺癌组织以及胸腔积液的研究中可以看出，T细胞无法很好地增殖生存以及分泌细胞因子，PD-1/L1对此相关的改善带来了很好的结果，T细胞免疫球蛋白黏液素-3（TIM3）、淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-15（Siglec-15）、协同刺激信号分子（ICOS）等也在相继开发中。各种疗法的联合治疗也值得期待。
吴一龙教授（左上）、Robert Pirker教授（右上）、Jiaying Tan教授（左下）、朱波教授（右下）
免疫治疗新进展
肺癌筛查与早诊技术新进展
广州医科大学附属第一医院的何建行教授作为本次大会唯一来自外科的专家，为大家展示了外科视角的肺癌筛查与早诊技术新进展。早期肺癌通过手术治疗，５年生存率能够提高20%～30%，非浸润性癌甚至接近100%。通过国际首创的胸腔镜手术、个体化精准切除、非插管麻醉、无管手术等治疗早期肺癌，效果好、创伤小、康复迅速，手术患者在3天内甚至手术当天即可出院。何建行教授自信地称治愈早期肺癌可能比感冒还要快。要想达到肺癌的治愈，就必须及时发现早期肺癌，而低剂量螺旋CT便是早筛的重要手段。但CT假阳性率高，可能造成过度诊疗，因此何建行教授介绍了循环肿瘤细胞（CTC）、肿瘤相关抗原标志物、肿瘤特异性抗体、循环游离DNA（ctDNA）等血液检查。CCTC-1701项目针对低剂量螺旋CT检查发现肺部5～30mm结节的患者进行良恶性鉴别诊断，通过高通量测序技术对外周血ctDNA进行甲基化检测，Ⅰ期研究结果良好，其灵敏度达到81%，特异性达到83.3%，综合性能优越，目前正在进行扩大样本量的验证。针对正常人群，由钟南山院士牵头，联合国内21家医院的全球首个ctDNA甲基化高通量测序技术用于肺结节诊断与监测的临床研究（NCT03651986）正火如荼地进行。未来，仍需精准定义何为肺癌高危人群，ctDNA甲基化及基于影像组学的人工智能（AI）在早筛及早诊将有非常广阔的应用前景，这些技术的发展将带来肺癌治愈可能。
局部晚期NSCLC诊疗新进展
局部晚期NSCLC具有高度异质性，介于手术治疗为主的早期（Ⅰ～Ⅱ 期）NSCLC 和系统化疗、靶向治疗为主的晚期（Ⅳ期）NSCLC 之间，需要兼顾局部和远处，也需要多学科的综合治疗。中国医学科学院肿瘤医院的毕楠教授以放疗的视角，阐述了当下局部晚期NSCLC的现状与困境。虽然同步放化疗是局部晚期NSCLC的标准治疗，但临床上的疗效仍不能令人满意，治疗局部病灶的失败率高达30%以上，治疗远处转移的失败率更是达到了40%～50%。为了改善同步放化疗的疗效，我们可以从放疗剂量的提升以及同步放化疗方案的优化方面着手。RTOG 0617研究和美国国家癌症数据库（NCDB）均显示，使用调强放疗（IMRT），依据临床靶区（CTV）范围对照射野进行更好的设计，对肿瘤内的区域通过聚焦施加更高的辐射剂量，而使周围的正常组织接收最小的辐射剂量，能较三维适形放疗（3D-CRT）显著延长了局部晚期NSCLC患者的生存，降低放射性肺炎等不良事件的发生。此外，同步加量调强适形放疗（SIB-IMRT）技术和容积旋转调强放疗（VMAT）技术，能在保证相同疗效的同时，继续将肺、食管等不良反应的发生率进一步下降；使用人工智能（AI）技术自动勾画CTV，能够提高30%的勾画一致性，并缩短1/3的勾画时间；放疗与免疫治疗的联合可使患者获得更好的疗效，但是应注意二者的叠加反应，如皮炎、肺炎、肠炎和肝炎等。毕楠教授通过多项放疗新技术的介绍，为大家展现了局部晚期NSCLC的希望与未来。
晚期NSCLC一线免疫治疗新进展
上海市肺科医院的周彩存教授介绍了晚期NSCLC一线免疫治疗的多项研究，详实而全面地为大家展示了免疫治疗目前的现状。Keynote-024、Keynote-042和IMPower 110等研究表明，单用免疫治疗的疗效优于常规化疗；Keynote-189和Keynote-407等研究表明，无论患者PD-L1的表达如何，免疫治疗联合化疗的疗效均优于化疗。而纵观Keynote-024、Keynote-042和Keynote-189研究，发现PD-L1表达≥50%的患者单用免疫治疗足矣，联合化疗不能进一步改善生存。IMpower 150研究显示，合并肝转移的患者使用抗血管生成药物联合免疫治疗和化疗，取得了良好的疗效；CheckMate 227研究显示，PD-L1表达阴性（<1%）的患者选择双免疫联合治疗，完胜化疗。这两项研究和各自的联合治疗模式，为更多的肺癌患者带来曙光。未来，免疫治疗仍然将是研究热点，双抗、个体化新抗原疫苗、联合疫苗或溶瘤病毒、新检查点抑制剂或免疫增强剂等新免疫疗法，将让更多患者受益。
晚期NSCLC二线免疫治疗的挑战和出路
国家癌症中心副主任、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授回顾了多项晚期NSCLC二线免疫治疗的研究，指出PD-1/L1抑制剂已被中国临床肿瘤学会(CSCO)指南、多个诊疗规范和指导原则推荐为晚期NSCLC的二线治疗首选。然而石远凯教授也提出了晚期NSCLC二线免疫治疗未来的挑战：二线免疫治疗研究的客观缓解率（ORR）不尽如人意，仅为14%～20%，如何进一步提高ORR？真实世界中，PD-L1表达阴性患者的获益可能性是多少？驱动基因阳性的晚期NSCLC，是否也能从免疫治疗获益？疗效的差异是否与不同突变类型有关?免疫治疗经治后的“新二线”患者，后线如何治疗?唯有上下求索，不断地通过循证医学证据来打造真实世界证据墙，才能使NSCLC的整体治疗策略越来越精准。
SCLC免疫治疗新进展
吉林省肿瘤医院的程颖教授从SCLC的免疫治疗历程谈起，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗已成为SCLC三线及以上的治疗标准选择。开拓者的IMpower 133研究，是近30年来广泛期SCLC一线治疗中首次取得OS获益的Ⅲ期临床试验，免疫治疗联合化疗也成为了广泛期SCLC一线治疗新标准，CASPIAN研究将IMpower 133研究的发现进行了进一步验证。在SCLC的二线免疫治疗的探索方面，CheckMate 331研究中国亚组患者接受二线免疫治疗，与化疗相比有OS的获益，但样本量很小，还需要进行前瞻性、大样本的研究来进行验证。SCLC免疫治疗给我们带来了诸多思考，免疫治疗联合化疗一线治疗广泛期SCLC的OS曲线与化疗，在6个月后逐渐分离，如何筛选除获益人群、提高获益率？PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）以及肿瘤微环境的研究可能有所帮助。联合治疗是改善SCLC免疫治疗的策略，但是理想的联合方案仍在探索中。
石远凯教授（左上）、周彩存教授（左下）、何建行教授（右上）、程颖教授（右中）、毕楠教授（右下）
免疫治疗热点问题
肿瘤免疫逃逸机制
中山大学肿瘤防治中心的周鹏辉教授提到，肿瘤的免疫有三个重要的环节，一个是TCR信号，共刺激信号以及细胞因子信号产生的免疫激活，免疫细胞迁移以及杀伤。肿瘤细胞的免疫逃逸在任何一个环节都有可能发生，包括免疫激活环节抗原刺激信号的减弱，如抗原表观遗传学的抑制表达，HLA、TAP、B2M变异影响的抗原呈递，调节刺激免疫负反应的PD-1/L1、TIM3、LAG3控制的检查点，以及细胞因子包括TGFb、IL-10、IDO。在免疫细胞迁移过程中,影响免疫细胞招募的Treg、M2、imDC、肿瘤血管缺乏黏附分子也可以导致免疫逃逸。在杀伤过程中，抵抗细胞凋亡的SERPINB9、CAS8以及对细胞因子不敏感的IFNGR突变都是导致肿瘤细胞可以产生免疫逃逸的原因。
免疫治疗的生物标志物进展
浙江省肿瘤医院的范云教授指出，免疫治疗给晚期NSCLC患者带来治愈的希望，但无论二线还是一线的免疫治疗，疗效有限，需要筛选治疗人群，个体化肿瘤免疫治疗需要生物标志物。正在研究中的能更好预测免疫治疗潜在应答率的生物标志物有肿瘤抗原，如TMB、微卫星高度不稳定（MSI-H）等；免疫抑制标志物，如LAG-3、调节性T细胞(Tregs)等；炎性肿瘤标志物，如PD-L1、肿瘤浸润淋巴细胞等；宿主环境，如微生物组和胚系突变等。目前，我们最熟悉的是PD-L1和TMB，但是光有这两个标志物是远远不够的，对于免疫联合治疗方面的预测价值也有限，我们还需要探索更多免疫标志物，并明确各个生物标志物之间的相关性。
免疫治疗的耐药机制刨析
免疫治疗的耐药问题困扰着医生和患者，吉林大学第一医院的崔久嵬教授从免疫治疗的原发性耐药和获得性耐药，讲解了肿瘤内在的免疫治疗耐药机制和肿瘤外在的局部或全身免疫治疗耐药机制，以及相应的应对策略。与代谢失衡相关的免疫治疗耐药，可以针对腺苷代谢异常联合使用腺苷受体拮抗剂，针对吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）代谢异常联合使用IDO酶抑制剂；缺乏刺激因子时，可以联合使用免疫激动剂；针对T细胞在肿瘤微环境（TME）浸润少、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）细胞功能抑制，可使用抗血管生成药物，与免疫治疗起到协同作用。克服耐药机制，同样离不开积极寻找和检测标志物，针对多种耐药机制组合作用的综合治疗可能是未来的发展方向。
周鹏辉教授（上）、范云教授（中）、崔久嵬教授（下）
肿瘤免疫治疗不良反应管理及监测
免疫相关不良反应（irAE）是免疫系统非特异性激活引起的离散毒性，几乎可累及任何器官和系统，在临床上颇受重视。中国人民解放军总医院的胡毅教授介绍了不同免疫检查点抑制剂（ICI）的irAE的毒性谱、致死性毒性谱、发生时间以及发生模式。总体而言，irAE的发生率低于化疗，大多数情况下可通过暂停给药+皮质类固醇激素得以控制，并且可逆。irAE导致死亡较为罕见，但因心肌炎、肺炎、结肠炎、神经毒性导致的死亡也有报道，所以对于特殊人群，应谨慎使用，密切监测。irAE与免疫治疗疗效之间的关系尚存争议，irAE的预测也亟待解答，未来仍需通过明确irAE的机制、开展国际注册研究、积累使用经验和多学科临床协作，使irAE的管理趋向精准。
随后，北京协和医院的斯晓燕教授、中国医学科学院肿瘤医院的王志杰教授和段建春教授，分别就免疫相关性肺炎、肝损伤和心肌损伤方面，分享了各自临床工作中遇到的典型病例，探讨了不同irAE的临床表现、鉴别要点和处理原则。三位教授共同强调了irAE管理的5大要点，即预防、评估、检查、治疗、监测。可用于治疗irAE的免疫抑制剂药物有针对B细胞的利妥昔单抗、针对TNF-α的英夫利昔单抗、针对IL-6的托珠单抗等，而激素可以促进淋巴细胞的凋亡，抑制炎症细胞向炎症部位移动，大剂量使用时可以抑制抗体生成，发挥很大的作用。对于irAE导致停药后是否重启治疗，三位教授均认为需结合患者的高危因素（胸部放疗史、肺间质纤维化、阻塞性疾病等）、自身体能情况、irAE的分级、患者对激素治疗的敏感性等，因人而异地综合考量。
胡毅教授（左上）、斯晓燕（右上）、段建春教授（左下）、王志杰教授（右下）
问题与讨论
该环节大咖云集，集结了王哲海、陈海泉、朱广迎、姚煜、刘伦旭、李凯、李宁、袁双虎、黄云超、常建华、惠周光、胡兴胜、刘喆、郝学志、毕楠、王鑫等多位来自放射科、内科、外科的专家教授，就现场的讲题以及互动提问，对肿瘤的靶向治疗、免疫治疗的热点问题进行深入探讨，带给听者启示良多。展望未来，对于“精准”的追求仍有许多工作需要进行，比如精准治疗的定性到定量，定量到精确至毫厘之间。
大会花絮
直播回放
苏公网安备32059002004080号
