乳腺癌在治疗上根据不同的病理类型，有手术、化疗、靶向治疗、放疗、内分泌治疗等多种治疗手段保驾护航。目前，多种治疗手段针对不同类型的乳腺癌已形成了一套较为完善且有循证医学充分支持的治疗流程和规范。特别对于乳腺癌患者，内分泌治疗作为一种有别于其他肿瘤较为特殊的治疗方法，无论在术后辅助还是晚期解救治疗中均起到非常重要的作用。
中国医学科学院肿瘤医院 内科
北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会青年委员
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会委员
北京中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
JCO中文版青年编委
《中华乳腺病杂志（电子版）》中青年编委
基本情况
患者女性，56岁，子宫联合双附件切除术后。2009年5月（46岁时）主因“发现左乳腺肿物”就诊。既往否认慢性病、传染病、家族病史。
既往病史
患者入院后查体：双侧乳房对称，双侧乳头无内陷，无异常分泌物，表面皮肤无红肿，左乳外下象限可触及1枚肿物，大小约2 cm × 2 cm，质硬、边界不清晰，形态不规则，未累及皮肤，未侵及胸壁。左腋下可触及1枚肿物，大小约1 cm × 1 cm，质硬、边界不清晰，形态不规则。右乳及右腋窝、双侧锁骨上淋巴结未触及明显异常及肿大。
相关影像学和实验室检查示：
① 乳腺超声：左乳外下象限可探及大小1.9 cm低回声结节，界不清，不规则，内可探及强回声光点，未探及明显血流信号，考虑BI-RADS 4C类。左腋下可探及数个低回声结节，条状，大者1.3 cm × 0.56 cm，余未见明显异常。
② 乳腺钼靶示：左乳头后方可见结节，大小约1.1 cm × 1.4 cm，边缘毛糙，其内密度不均匀，未见增粗的血管影，局部皮肤增厚，乳头无内陷，左乳结节，考虑BI-RADS 4C类，倾向恶性。左侧腋窝可见多个淋巴结，大者约0.8 cm × 0.7 cm。
③ 肿瘤标记物示：CA125：9.22 U/ml，CA15-3：15.53 U/ml，CEA：2.8 ng/ml。余胸部CT、腹部超声、颅脑MR、PET-CT未见明显异常。
排除明显禁忌后患者行超声引导下左乳腺肿物穿刺活检术，病理示：找到癌细胞，因穿刺组织过少，建议进一步取材予以明确。患者于2009年6月行左乳腺癌改良根治术，手术过程顺利，术后病理示：左侧乳腺浸润性导管癌，非特殊类型，SBR Ⅲ级，肿瘤大小2.3 cm × 2 cm × 1.2 cm，乳头下方见癌组织浸润，腋窝淋巴结见3/26枚转移。免疫组化示：ER（+++），PR（-），HER-2（+），Ki-67（约30%）。结合患者病史及病理结果，诊断明确为：左侧乳腺浸润性导管癌改良根治术后伴腋窝淋巴结转移(pT2N1M0 ⅡB期，分子分型：HR阳性HER2阴性，Luminal B型)。
患者术后恢复尚可，于2009年7月起行6周期表柔比星联合紫杉醇（ET）方案术后辅助化疗。化疗结束后于10月起行他莫昔芬20 mg口服一天一次。2013年1月超声提示：子宫内膜厚2.4 cm，遂行腹腔镜下全子宫及双侧附件切除术，术后病理：增殖期子宫内膜。术后改服用阿那曲唑1 mg Qd，期间定期复查未见明显转移与复发征象。
疾病复发与治疗
患者2017年4月定期复查时胸部增强CT示（图1）：左锁骨上可见一枚1.5 cm × 1.7 cm肿大淋巴结，结合病史考虑转移，建议进一步检查明确诊断。后患者行超声引导下左锁骨肿物穿刺活检术，病理示：找到癌细胞，结合病史考虑转移。其无病生存期（disease-free survival，DFS）为93个月。
征求患者本人及家属意见后，2017年8月予以晚期一线治疗，氟维司群500 mg肌肉注射每30天一次，期间定期复查，未见明显新发或转移征象。其中左锁骨上肿大淋巴结缩小至1.1 cm × 0.9 cm，最佳疗效评价为部分缓解(partial response，PR)。患者于2019年8月复查胸部增强CT示（图1）：左侧锁骨下淋巴结较前增大、增多。综合疗效评价为 ：病情进展(progressive disease，PD)，其无进展生存期（progression-free survival，PFS）为24个月。
图1 患者增强胸部CT
（左：2017年4月；中：2018年3月；右：2019年8月）
总结
患者2009年5月主因“发现左乳肿物”就诊，后行乳腺癌改良根治术，病理示： IDC， SBR Ⅲ级，肿瘤大小2.3 cm × 2 cm × 1.2 cm，乳头下方见癌组织浸润，腋窝淋巴结见3/26枚转移。IHC示：ER（+++），PR（-），HER-2（+），Ki-67（约30%）。诊断明确为：右侧乳腺浸润性导管癌改良根治术后伴腋窝淋巴结转移(pT2N1M0 ⅡB期，分子分型：HR阳性HER2阴性，Luminal B型)。术后患者行ET方案辅助化疗，化疗结束后口服他莫昔芬。2013年因出现子宫内膜增厚行子宫联合双附件切除术，术后改用阿那曲唑口服。2017年4月发现左锁骨上淋巴结转移，DFS为93个月，一线氟维司群治疗，最佳疗效评价PR，于2019年8月新发进展，PFS为24个月。
图2 患者治疗历程图
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
中国医促会乳腺癌青委会主任委员
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
北京乳腺病防治学会健康管理专委会主委
中国抗癌协会乳腺癌青委会副主委
Cardio-Oncology等中英文杂志编委
患者中老年女性，子宫联合双附件切除术后。分析患者的既往内分泌治疗和手术病理等情况：
（1）规范的辅助内分泌治疗，延迟、避免复发
对于激素受体表达阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗作为一种有别于其他肿瘤较为特殊的治疗方法，无论在术后辅助还是晚期解救治疗中均起到了非常重要的作用。本例患者通过他莫昔芬续贯阿那曲唑的内分泌治疗，获得长期的临床获益，内分泌治疗具有非常重要的作用，无复发生存超过5年。但对于治疗已经满5年且耐受性良好的患者，延长内分泌治疗已经有了充足的循证医学支持，主要有以下几点：淋巴结阳性、G3、诊断时年龄 ＜ 35岁、Ki-67高、pT2及以上。患者手术后淋巴结3枚阳性，高Ki-67且肿瘤分级Ⅲ级，故对于该患者延长阿那曲唑治疗时间是有充足循证医学支持的【1】。
此外，对于满足G2或G3、淋巴结1~3个阳性、pT2及以上的危险因素患者，可考虑卵巢功能抑制（ovarian function suppression, OFS）联合他莫昔芬或更强的OFS联合芳香化酶抑制剂(AI)。结合患者而言，其已经属于中高危复发人群，在初始的内分治疗应更加积极，可考虑OFS联合AI的方案。
（2）激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗：氟维司群已成“中流砥柱”
内分泌治疗可以甚至是优选作为晚期一线治疗的适应症主要是：①初始治疗或复发转移后病理证实为激素受体阳性，并尽量于治疗前对复发或转移部位进行活检，评估ER、PR、HER-2的状态；②肿瘤缓慢进展；③无内脏危象的患者。结合患者而言，其在辅助内分泌治疗过程（接近8年）中出现新发转移，综合考虑为继发性内分泌耐药。
FIRST【2】研究是一项随机、开放、平行设计的多中心Ⅱ期临床研究，旨在比较氟维司群500 mg与阿那曲唑1 mg在晚期乳腺癌一线内分泌治疗中的疗效。结果显示对于初诊的绝经后晚期乳腺癌患者，氟维司群500 mg较阿那曲唑能够显著延长PFS达10.3个月，总生存期（OS）获益长达54.1个月。在2016年欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上，Ⅲ期临床试验FALCON【3】研究比较了氟维司群500 mg与阿那曲唑用于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗的疗效。该研究纳入462例既往未接受过内分泌治疗的ER和（或）PR阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，在中位随访25个月后，与阿那曲唑治疗组相比，氟维司群能够显著改善患者PFS（16.6个月 vs 13.8个月，HR 0.797；95%CI 0.637 ~ 0.999；P = 0.0486）。尤其对于非内脏转移亚组患者，氟维司群对比阿那曲唑治疗组，显著改善患者PFS（22.3个月 vs 13.8个月，HR 0.59；95%CI 0.42 ~ 0.84）。FALCON研究揭示对既往未接受辅助内分泌治疗的乳腺癌患者，氟维司群500 mg一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效优于AI，对于非内脏转移患者优势更显著，奠定了其作为激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗地位。此外，Global CONFIRM及China CONFIRM【4-5】均证实在内分泌治疗的绝经后HR+乳腺癌患者中，氟维司群500 mg的疗效优于250 mg。目前氟维司群在未经内分泌治疗、TAM治疗失败以及AI治疗失败的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者中均为Ⅰ级推荐（证据级别1A）。结合此患者而言，其在术后辅助内分泌治疗中获得较长期获益，首次复发肿瘤负荷低，考虑一线仍选择内分泌治疗。患者因术后3枚淋巴结转移，未行术后辅助放疗，对于此类患者是否需要辅助放疗还有待更多临床研究证据。尽管目前一线内分泌治疗策略已有很多联合靶向治疗的可选方案，如AI联合CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂等，但对于非内脏转移患者，单药氟维司群一线治疗的中位PFS也接近2年。因此针对该患者，在一线内分泌治疗中选择氟维司群单药是合理且规范的，已经取得了PFS长达24个月，临床获益明显。
（3）未来之路，何去何从
目前患者最近一次治疗评估显示原锁骨上淋巴结病灶再次进展，其他部位未见明显肿瘤复发征象。患者是否有必要进行局部治疗，选择放疗或者手术治疗？应及时请多学科进行会诊。目前内科治疗仍是患者的主要治疗手段，选择包括继续换方案内分泌治疗或化疗。结合患者而言，一线内分泌治疗获得24个月PFS，对于一线PFS超过6个月后进展的患者认为内分泌继发耐药，且其复发转移灶较小，后续可根据患者实际情况考虑内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂【6】或mTOR抑制剂等，不同作用机制的AI，托瑞米芬，甲羟孕酮，或甲地孕酮等。
该病例虽然病程简单，但显示出一部分激素受体阳性晚期乳腺癌患者仍能从一线单药内分泌治疗中获得较大获益，以较低的经济负担和较好的生活质量，获得更长期的生命长度，是临床医生一直追求的目标和愿望。
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2. Ellis Matthew J, Llombart-Cussac A, Feltl D, et al. Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg for the First-Line Treatment of Advanced Breast Cancer: Overall Survival Analysis From the Phase II FIRST Study.[J] .J. Clin. Oncol., 2015, 33: 3781-7.
3. Robertson John F R, Bondarenko Igor M, Trishkina Ekaterina, et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial.[J] .Lancet, 2016, 388: 2997-3005.
4. Robertson J F, Dixon J M, Sibbering D M, et al. A randomized trial to assess the biological activity of short-term (pre-surgical) fulvestrant 500 mg plus anastrozole versus fulvestrant 500 mg alone or anastrozole alone on primary breast cancer[J]. Breast Cancer Research, 2013, 15(2):R18.
5.Leo A D, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. Results of the CONFIRM Phase III Trial Comparing Fulvestrant 250 mg With Fulvestrant 500 mg in Postmenopausal Women With Estrogen Receptor–Positive Advanced Breast Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2010, 28(30):4594.
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