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2019 ESMO | Foundation Medicine助力泛瘤种精准治疗新高度——靶向耐药机制与潜在治疗靶点探索

2019年10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年9月27日至10月1日，2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那举行，该会议是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，会议期间大量肿瘤临床治疗相关的研究结果公布，为推动肿瘤诊疗发挥巨大作用。本次大会上，采用多基因检测探寻患者的潜在治疗靶点或靶向治疗的耐药机制仍然是研究热点。在泛肿瘤领域，两项研究分别采用Foundation Medicine Inc.(FMI)开发的全面基因组检测平台FoundationOne CDx或FoundationOne Liquid，探索Entrectinib的耐药机制，并在大样本量患者中探索NTRK1/2/3 和ROS1融合阳性肿瘤的基因组改变特征，实现精准克服靶向耐药以及泛瘤种领域的个体化治疗。

（一）明确靶向治疗耐药机制，为进一步治疗指引方向

LBA28：STARTRK-2研究中Entrectinib耐药前后的ctDNA改变

Entrectinib用于ROS1阳性的NSCLC中有效率高达77%，用于NTRK融合阳性实体瘤中，有效率达到57%。尽管在很多患者中可以取得有临床意义的疗效，但不可避免会发生耐药。收集STARTRK-2研究中患者治疗前、治疗过程中和疾病进展时的血浆标本，进行NGS检测。共29例NTRK阳性和18例ROS1阳性的患者有治疗前后血浆标本的NGS检测结果。

总体而言，血浆标本中NTRK和ROS1融合检测阳性率分别为46%和60%。在NTRK+队列中，29例患者在进展时有标本进行检测。34%的NTRK+实体瘤患者检测到驱动基因的获得性耐药突变：其中10例（10/29，34%）患者在进展时检测到溶剂前沿突变NTRK1 (G595R)：n=5；NTRK3（G623E/K/R）：n=5。1例TPR-NTRK1融合的胰腺癌患者，接受Entrectinib治疗取得PR，DOR为12.9个月，在疾病进展时检测到BRAF V600E和KRAS G12D突变。

图1. NTRK+队列患者进展时的耐药机制

ROS1+队列中，18例患者进展时取得标本进行检测，28%的患者检测到驱动基因的获得性耐药突变：其中4例（22%）患者在耐药时检测到获得性G2032R突变；1例（6%）患者在进展时出现ROS1 F2004C突变。此外，还有1例（6%）患者在进展时出现NRAS Q61K突变。

图2. ROS1+队列患者进展时的耐药机制

小结：这一研究提示，FoundationOne Liquid平台具有探索Entrectinib原发性或获得性耐药机制的潜力，有利于指导患者随后的个体化治疗方案。后续应该在更大样本量患者中探索Entrectinib的耐药机制。

（二）探索大样本量患者的分子特征谱

443PD：在大样本量患者中探索NTRK1/2/3 和ROS1融合阳性肿瘤的基因组改变特征

本研究旨在于NTRK和ROS1融合的罕见突变患者中探索共存的其他基因突变或可靶向驱动突变。研究对166067例接受了FMI开发的FoundationOneCDx检测的真实世界患者队列进行分析，这一队列包含了75种实体瘤，大多数患者来自美国。评估NTRK1/2/3和ROS1融合阳性患者中共存的其他基因突变，研究同时分析了疾病特异性的驱动基因共存情况。结果显示，在所有实体瘤中，NTRK和ROS1融合与KRAS、APC、TP53和PIK3CA突变显著互斥。NTRK融合与以下16个基因变异显著共存，包括RNF43、IGF1R、CDKN2B和CDK4；ROS1融合与以下变异显著共存：SMARCD1、CDKN2A/B，SETD2和U2AF1。在NTRK或ROS1阳性的患者中，未观察到临床可靶向突变的富集：EGFR、ERBB2、RET、ALK或MET。

在NTRK融合的乳腺癌、结直肠癌和NSCLC中，NTRK融合与疾病特异性的驱动基因互斥。在结直肠癌中，NTRK与MSI-H显著共存；在卵巢癌中，NTRK与DNA损伤修复相关基因显著共存。在ROS1融合的乳腺癌、胶质瘤和黑色素瘤患者中，同样观察到其与疾病特异性驱动突变互斥，且与MSI-H也未观察到显著共存。

图3. 探索NTRK和ROS1融合和NSCLC驱动突变的共存情况

TMB分析显示，在实体瘤中，NTRK和ROS1阳性患者的TMB（3.5和2.6 Mut/Mb）与阴性患者（3.5和3.5 Mut/Mb）的TMB相当。但在不同类型肿瘤中，这一现象有所不同：在结直肠癌中，NTRK+对比NTRK-患者，TMB显著更高（26.1和3.8 Mut/Mb）；相反，在ROS1-的NSCLC患者中，TMB相比于ROS1+患者显著更高（7.0和2.6 Mut/Mb）。

图4. 对比NRTK和ROS1阳性 vs 阴性患者的TMB

根据患者的种族分析NTRK和ROS1融合的发生率。结果显示，南亚种族患者中（0.54%），NTRK+发生率相比于东亚（0.46%）、美国（0.37%）、欧洲（0.30%）或非洲（0.33%）种族，基因突变率更高；ROS1+发生率，南亚（0.88%）和东亚（0.72%）高于美国（0.45%）、欧洲（0.33%）和非洲（0.33%）。

图5. 根据患者种族分析NTRK和ROS1融合发生率

小结：该研究通过大样本量患者检测，建立了使用FoundationOneCDx了解罕见肿瘤基因组结构的可行性，并有可能确定耐药性机制。研究探索了NTRK和ROS1融合的共存基因改变，有望预测其对Entrectinib治疗反应的影响。

总结

上述两项研究均采用FMI开发的FoundationOneCDx或FoundationOne Liquid检测平台，对靶向耐药的患者以及一些少见类型实体肿瘤进行检测，可以明确靶向耐药机制、寻找潜在的治疗靶点，助力个体化精准治疗。

郭晔教授

同济大学附属东方医院主任医师
肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委

专家点评

在晚期肿瘤的治疗中，靶向治疗是非常重要的治疗手段之一，可以实现精准治疗，为患者带来显著的生存获益。然而，靶向治疗不可避免会产生耐药，探寻耐药机制，寻找克服耐药策略，是当下的重要研究课题。上述第一项研究采用由FMI开发的FoundationOne Liquid检测平台，对靶向治疗耐药后的血浆标本进行检测，可以发现耐药后的获得性基因变异，为后续开展相应的联合靶向治疗，克服耐药提供重要参考。第二项研究，在大样本量的患者中，对NTRK1/2/3和ROS1这类罕见突变患者进行检测，明确其共存的驱动基因谱，可以预测患者从靶向治疗中的潜在获益，以及是否适合接受免疫治疗。值得一提的是，这些研究采用的FMI开发的FoundationOne CDx或FoundationOne Liquid检测平台是经过严谨分析验证的，应用“基于独特靶向富集杂交捕获”的NGS（二代测序）技术。FoundationOne CDx在一次检测中平行提供了覆盖324个基因的4种基因变异及TMB和MSI两种基因标签的全面分子信息，从而精准地指导个体化靶向及免疫治疗方案。目前，FoundationOneCDx已经进入中国市场，期待更多中国的患者也能从这一检测中获益。

参考文献

1. Genomic Landscape of Entrectinib resistance from ctDNA analysis in STARTRK-2. 2019 ESMO, abs LBA28.

2. Genomic characteristics and predicted ancestry of NTRK1/2/3 and ROS1 fusion-positive tumors from >165,000 pan-solid tumors. 2019 ESMO, abs 443PD.