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有“芙”共享病例分享⑥ | 辅助内分泌原发耐药患者晚期一线化疗后氟维司群维持治疗的重要性

2019年10月28日

病例分享：胡赛男江苏省肿瘤医院

点评专家：张莉莉江苏省肿瘤医院

乳腺癌是女性恶性肿瘤发病率最高的疾病，是威胁女性“健康”的杀手，乳腺癌防治受到广泛的关注。激素受体阳性乳腺癌占乳腺癌中70% ~ 80%，术后患者需要接受5 ~ 10年的内分泌治疗，多数患者能够获得较好的预后，但即使如此，仍有部分患者出现复发转移。本文分享一例绝经前激素阳性乳腺癌患者的诊疗历程，探讨这类患者的诊疗思路。

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胡赛男

副主任医师

江苏省肿瘤医院肿瘤内科
专业特长：熟练掌握各种常见恶性实体肿瘤的诊断、化疗、分子靶向治疗及综合治疗，尤其擅长于乳腺癌的内科诊治及综合治疗。

参加省级课题研究两项，参加国内及国际多中心临床研究数十项。获得江苏省医学新技术引进二等奖一项
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员
江苏省抗癌联盟乳腺癌专业学组委员

病例介绍

病史简介

患者女性，1979年出生，未绝经，公司职员。

患者于2011年3月因“自检发现右乳肿块”外院就诊，予以B超引导下行空心针穿刺，病理示：右乳浸润性癌。右腋下淋巴结穿刺示：转移癌。免疫组化示：ER（+）、PR(局灶+) 、HER2(2+)、Ki67（+）15%、FISH检测HER2不扩增。

既往史、个人史、肿瘤家属史、其他家族性遗传性疾病史均无殊。

围手术期及辅助治疗经过

2011年3月—5月，行TEC方案新辅助治疗3周期，具体方案为多西他赛（100 mg D2）+表柔比星（110 mg D1）+环磷酰胺（0.8 g D1）。

2011年6月7日，行右乳癌改良根治术，术后病理：肿块大小2 cm × 2 cm，右乳浸润性导管癌II ~ III级，部分黏液癌改变，前哨淋巴结（1/1），右腋下（13/16）淋巴结见转移。免疫组化：ER（++）、PR（少量散在+）、HER2（-）、Ki67<10%。术后诊断：右乳浸润性导管癌术后pT1N3M0 ⅢC期。

2011年6月—8月，术后继续予以TEC方案治疗3周期，化疗结束后行术后辅助放疗。2011年9月开始，予以托瑞米芬+戈舍瑞林辅助内分泌治疗。

复发后的诊疗经过

2012年12月，患者随访时发现CA15-3进行性升高，于2013年2月行PET-CT检查，提示右后胸膜转移可能。2013年3月12日，外院行胸腔镜下胸膜活检术，术中见右侧胸腔内壁层胸膜散在结节，以脊柱侧明显，下肺及肺裂间表面少量结节，最大约3 cm × 2 cm × 3 cm，逐一给予完整切除并电凝烧灼，并胸腔内注射铂类药物。术后病理：胸膜低分化癌。免疫组化示：ER（+++）、PR（-）、HER2（2+）、GATA3（+），TTF-1（-），结合免疫组化考虑乳腺癌胸膜转移。FISH检测HER2不扩增。2013年3月26日，患者行“双侧附件切除术”。

无病生存期（disease-free survival，DFS）：20个月。

晚期一线治疗

2013年4月来本院就诊。

一线治疗方案：考虑患者术后辅助内分泌治疗17个月即出现胸膜转移，为原发性内分泌耐药，一线治疗选择了化疗。2013年4月—2013年8月行GP（吉西他滨1.2 g D1, 8 + 顺铂40 mg D1-3）方案化疗6周期，期间每2周期复查CT，疗效评价SD。

图1. 6周期化疗胸部CT对比

6周期GP方案化疗后（2013年8月），予以氟维司群内分泌维持治疗至今，期间复查病情稳定，未见新发转移病灶。未见明显不良反应，至今PFS：72个月。

图2. 2014年6月-2016年2月胸部CT对比

图3. 2016年5月-2019年2月胸部CT对比

图4. 患者治疗历程图

张莉莉

主任医师、硕士生导师、病区主任

江苏省肿瘤医院肿瘤内科
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
从事肿瘤内科临床、科研及教学工作30余年擅长乳腺癌的内科治疗

专家点评

患者为年轻女性，发病年龄32岁，未绝经。2011年3月初诊时诊断为绝经前激素受体阳性乳腺癌，同侧腋下淋巴结转移，有新辅助化疗适应症，新辅助化疗过程中的疗效评估对决定后续治疗非常重要，如新辅助化疗有效可以完成全部的化疗周期后再行手术，如无效应尽快调整治疗策略,该患者术前予以TEC方案新辅助治疗3周期，但未见外院的疗效评估信息，仅能根据该患者术后病理结果判断3周期新辅助化疗未达pCR。术后分期：ypT1N3M0，ⅢC期，属于高危复发风险患者。术后继续行TEC方案化疗3周期，并行术后辅助放疗，辅助内分泌治疗使用戈舍瑞林+托瑞米芬。患者辅助内分泌治疗17个月时出现胸膜多发转移，晚期一线治疗选择GP方案化疗为合理治疗，化疗6周期后获得SD，维持治疗通过氟维司群得到长期获益。

(1) 中高危复发风险的绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者辅助内分泌治疗选择OFS+AI更多获益

该患者术后为IIIC期HR+/HER2-年轻乳腺癌患者，根据2019年NCCN指南，绝经前患者术后辅助内分泌治疗的可选方案有：口服TAM5年 ± OFS或5年AI ± OFS。

SOFT研究^【1，2】中，在术后辅助标准治疗的基础上，使用OFS联合TAM对比TAM5年治疗，其8年随访结果显示，OFS联合方案能够显著改善绝经前患者的DFS，OFS+AI方案的DFS绝对获益提高了7%，相比单药TAM，OFS+AI的8年DRFI获益提高了2.8%。TEXT&SOFT研究^【3】联合分析对比了术后辅助内分泌治疗均使用OFS的基础上联合TAM5年和AI5年治疗的疗效。对于接受化疗患者，远处复发率降低了2.6%（TEXT研究）和3.4%（SOFT研究）。证实了OFS联合AI治疗5年的获益。进一步的综合定量分析方法指出OFS联合AI的绝对获益相关的因素为：年龄 < 35岁， ≥ 4个淋巴结阳性，组织学3级。提示具有上述因素的患者更能够获益于OFS联合AI治疗。该患者年龄＜ 35岁，阳性淋巴结＞ 4个，组织学Ⅱ ~ Ⅲ级，属于高危复发风险组，在辅助治疗阶段若选择OFS联合AI的辅助内分泌治疗，可以使患者得到更多的获益。但以上研究结果在该患者行辅助内分泌治疗时尚未报告，当时选择戈舍瑞林+托瑞米芬亦为积极的治疗。

(2) 辅助内分泌原发耐药的HR+晚期乳腺癌一线化疗后的内分泌维持治疗：氟维司群让患者更长生存

患者在DFS20个月之后出现肿瘤标志物进行性升高，PET/CT提示胸膜转移可能，行胸腔镜下胸膜活检术明确胸膜结节性质及免疫组化信息，术后病理提示：胸膜考虑转移性低分化癌。免疫组化：ER（+++）、PR（-）、GATA-3（+）、TTF-1（-）、HER2（2+），FISH检测HER2不扩增。考虑胸膜病灶为乳腺来源的转移，转移灶仍为激素受体阳性HER2阴性。患者辅助内分泌治疗2年内复发，为原发性内分泌耐药，晚期一线治疗选择GP方案化疗为合理治疗。

患者复发后行双侧附件切除，之后按照绝经后乳腺癌进行内分泌治疗。对于绝经后激素受体阳性HER2阴性的转移乳腺癌，在GP方案化疗6周期病情稳定的情况下如何选择维持治疗？目前尚无高级别的临床研究证实维持治疗的价值及化疗与内分泌治疗相比何种更优，但从临床实践的角度来说，GP方案作为长期的维持治通常疗难以耐受，应优先考虑不良反应小、容易耐受的内分泌治疗作为维持治疗。来自国内的一项单臂、开放性Ⅱ期FANCY研究显示了氟维司群作为化疗后维持治疗的结果，该研究入组了绝经后ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者，一线化疗后获得CR/PR/SD的患者使用氟维司群500 mg维持治疗，结果显示：氟维司群一线维持治疗的PFS为16.1个月，而从一线化疗开始计算的中位PFS为19.5个月。此外，FANCY研究结果显示，对既往内分泌治疗是否敏感是影响氟维司群维持治疗PFS的独立预后因素。对内分泌治疗敏感（未接受过内分泌治疗，或辅助内分泌治疗结束12月后复发）患者目前中位PFS尚未达到，对内分泌治疗耐药（辅助内分泌治疗期间或治疗结束12月内复发）患者中位PFS为10.3个月，P = 0.027，具有统计学差异。同时在安全性方面，3 ~ 4级AE较少发生。发生率超过10%的AE多为1级，均在可控可耐受范围。FANCY研究提示：氟维司群是HR+/HER2-适合化疗的晚期乳腺癌患者一线化疗后内分泌维持治疗的合理选择，并且能在一线化疗后进一步延长PFS。同时使用氟维司群具有良好的安全性。

本例患者自2013年8月化疗结束后使用氟维司群进行维持治疗，定期复查，胸水逐渐吸收，未出现新发病灶，病情稳定，且未出现难以耐受的不良反应。回顾病史，该患者在辅助内分泌治疗17个月时出现胸膜转移，从时间节点判断虽属于原发内分泌耐药，但在一线化疗后选择氟维司群内分泌维持治疗病情长期稳定，目前已维持治疗72个月，疗效显著，患者生活质量良好，获益明显。

多项临床试验已经证实，氟维司群确实能够给HR+晚期乳腺癌患者带来更多生存获益。国内外多项指南明确推荐氟维司群作为HR+晚期乳腺癌一线内分泌治疗的标准方案。而激素受体阳性乳腺癌患者在解救化疗疾病稳定后还可以选择内分泌治疗作为维持手段，而氟维司群用于一线维持治疗仍能够让患者获益。

参考文献

【1】Francis Prudence A,Regan Meredith M,Fleming Gini F et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2015, 372: 436-46.

【2】Francis Prudence A,Pagani Olivia,Fleming Gini F et al. Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2018, 379: 122-137.

【3】Pagani Olivia,Regan Meredith M,Walley Barbara A et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2014, 371: 107-18.

2019年11月04日

应华荣

盘州市人民医院 | 心胸外科

很好的，学习了

2019年11月03日

李敬思

学习了

2019年11月02日

邹兰林

景德镇市第二人民医院 | 肿瘤科

学习

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