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第五届MDS/MPN国际高峰论坛丨常春康教授：低危组MDS的危险度分层和治疗选择

2019年09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在金秋送爽的美丽时节，由中国抗癌协会血液肿瘤分会MDS和MPN工作组、中国老年医学会血液分会MDS工作委员会、浙江长三角健康科技研究院共同主办，浙江大学医学院附属第一医院血液科、浙江大学医学院附属第一医院MDS诊治中心承办的第五届国际MDS和MPN高峰于2019年9月6—8日在浙江杭州隆重召开。国内外专家围绕MDS和MPN领域分享前沿高端内容。【肿瘤资讯】特邀采访了上海市第六人民医院的常春康教授就低危组骨髓增生异常综合征患者的危险度分层和治疗选择进行了分享，详情如下。

常春康

主任医师，教授，博士生导师

中国老年血液学会副会长、MDS专委会主任委员
中国血液医师协会委员
中华血液学会红细胞学组委员

上海交通大学附属第六人民医院血液科主任
上海市血液学会委员（实验学组副组长）

上海血研所副所长

CACA MDS/MPN学组副组长

CACA上海抗癌协会理事血液肿瘤副主任委员

MDS患者的危险度分层

常春康教授：骨髓增生异常综合征(MDS)患者的危险度分层一直是困扰大家的问题。1997年美国Peter Greenberg课题组，即国际IPSS积分系统工作组对800多例初治MDS患者进行了危险度分层，涉及骨髓原始细胞比例、骨髓细胞遗传学和血细胞减少程度三个因素。IPSS积分系统是非常著名的积分系统，开创了对MDS患者进行危险度分层的新纪元。根据积分系统，MDS患者被分为较低危组和较高危组，预测其生存。自1997年IPSS被提出后，大家逐渐发现IPSS存在的问题，如细胞遗传学分类较简单，分值非常低，导致其地位被低估，所以后续不断地有新的积分系统被提出。鉴于MDS患者有输血依赖的特点，后来提出来WPSS积分系统。大概在2000年，MD安德森癌症中心提出了新的积分系统，加入了体能状态(PS)积分和年龄因素。2012年，工作组在细胞遗传学方面对IPSS积分系统进行了调整，增加了细胞遗传学的权重，最大分值达到4分，凸显了细胞遗传学的重要地位。

然而随着时间推移，大家逐渐发现利用7000多例患者验证出的IPSS-R积分系统中，中危组存在“陷阱”，即虽然中危组不同构成比的积分一样，数学模型模拟、预测的结果显示部分患者预后不良。目前，大家认识到IPSS-R的一个优势是凸显了细胞遗传学的地位，但对于中危组患者而言，则需要更好的积分系统。自2009年开始，随着二代测序的应用、基因突变的检测，大家发现很多基因突变对患者的预后有预测价值，如TP53等基因突变提示患者预后不佳，这完全打破了之前使用原始细胞进行初分的框架系统，也是对细胞遗传学不完整性的弥补。去年美国血液学年会(ASH)提出利用AI进行个性化积分预测，需同时考虑到患者因素和疾病因素两方面，并且强调除细胞遗传学外，应重视基因突变或分子生物学检测结果。

总之，MDS预后积分系统是一个非常开放的积分系统，后续有IPSS-R结合分子遗传学，将来可能使用AI进行个体化预测，提示更加精准的医疗时代已经到来。随着对积分系统理解的不断深入，如何选择治疗以及如何更好地发挥靶向治疗的作用将开启新的时代。

低危组MDS患者的治疗选择及存在的问题

常春康教授：所谓的低危组MDS是指向白血病转化风险相对低，生存期相对长的一组MDS患者。NCCN指南及中国2019 MDS指南中针对此部分MDS患者均有一些更新，这些更新基于一些临床试验数据。目前，低危组患者选择最多的治疗仍是细胞因子或最佳支持治疗（包括输血）。按照欧洲白血病网络数据，这种治疗选择占所有治疗选择的50%左右。相当一部分患者体内促红细胞生成素的浓度较低，细胞因子治疗或支持治疗可取得非常好的疗效，但疗效的持续时间有待更多数据支持。

国外目前有3种二线治疗，分别为免疫抑制治疗（IST)、来那度胺免疫调节剂治疗及去甲基化药物治疗。现在比较公认5q-综合征中来那度胺作为一种特异性治疗，除了2016年 MDS 世界卫生组织（WHO)分型中伴有TP53突变这一组患者以及不伴有-7/7q-的5q-患者即真正5q-综合征的患者，来那度胺均能取得非常好的疗效。早期发表在《新英格兰杂志》上的文章显示，70%左右输血依赖的患者输血依赖得到改善，ASH 会议上相关临床试验数据进一步证实，非输血依赖的轻症患者中相当比例的患者血液学指标改善。

对于IST治疗，最大问题也是大家非常担心的问题在于是否会促进向白血病转化。Neal S. Young教授提出按照5项标准，即HLA-DR15、年龄、原始细胞、免疫特性、Stat5筛选患者接受IST治疗。目前，我们中心前期总结的数据显示筛选出的患者接受IST治疗的有效率非常高，但关键问题在于是否会促进向白血病转化。这个问题应分两个层面讲，第一向白血病转化是否意味着患者生存期的缩短，第二有部分患者在白血病转化前的时间内治疗有效，有所获益，症状得到改善，目前对于总体疗效的评估，国际上缺乏有效数据评估患者是否总体获益。在IST治疗方面，国际上的用法与国内有所区别，国内单用环孢素更多，国外更强调联合ATG。根据欧洲白血病网络的数据，国外可能只有3%～5%患者选择IST治疗，但国内中心IST选择率20%左右，但最终数据有待进一步观察，特别是对于中国患者中的+8患者以及合并自身免疫疾病的患者，这些数据对MDS预后的影响仍需更多临床试验证实，才能得到比较可信的结果。

除来那度胺和IST外，另一个治疗为去甲基化治疗。目前国内去甲基化治疗有扩大的趋势，低危组患者对其它治疗无效，一部分输血依赖的患者可用去甲基化药物治疗改善生存和生存质量。MD安德森癌症中心对比了3天方案地西他滨和阿扎胞苷的疗效，去年韩国研究比较了标准剂量和减低剂量去甲基化药物的疗效，但这并不意味着低危组患者可一味地降低去甲基化药物剂量，患者就会有所获益，如何管理这部分患者目前仍未形成统一的方案。去年ASH会议上，TELESTO研究数据显示，低危组患者接受祛铁治疗得到了阳性结果，祛铁治疗在延长生存期和脏器功能保护方面均有阳性结果。

除了上述谈到的3种治疗方式，去年ASH会议上MDS治疗领域比较大的事件为靶向TGF-β药物Luspatercept在低危组患者中可改善贫血，总体疗效非常好。然而，疗效持续时间、对JAK-STAT等信号通路的影响以及是否能够真正改变治疗格局等问题有待于进一步观察。靶向肾性贫血中扮演重要角色的HIF-1a、靶向RAS基因突变及去年ASH会议上提及的端粒酶抑制剂，在低危组患者中也均有良性结局。国内我们和中国医学科学院血液学研究所一起牵头开展的尿多酸肽治疗MDS的临床试验中，部分患者取得非常好的疗效，其具体机制有待于进一步证实，机制可能涉及免疫调节、信号通路靶点治疗等，不同于改善红细胞发育过程中无效造血的相关机制，但这些均可能改变低危MDS的治疗结局。

MDS患者支持治疗的重要进展

常春康教授：前面已提到靶向TGF-β取得较肯定的结果，目前FDA批准3个药物即阿扎胞苷、地西他滨和来那度胺治疗MDS。Luspatercept可能在2019年或2020年左右被FDA批准上市成为第4个治疗MDS的新药。包括TPO激动剂艾曲波帕等其他几个临床试验也正在进行，改善血小板减少、甚至改善无效造血（包括胞内铁代谢）等方面的研究结果近期也有报道。然而，目前存在以下几方面问题：第一，低危组患者的治疗选择是否会促进向高危组MDS的转化。第二，改善症状即改善贫血和血小板减少的同时是否促进疾病进展。第三，不同治疗靶点间是否存在协同或干扰作用。除了刚才提及的支持治疗之外，新的治疗包括祛铁治疗、免疫调节治疗是一个综合体系。另外，细胞核、线粒体和细胞膜中表达异常的靶点也都有可能成为低危MDS的治疗靶点以及未来的研究热点。

责任编辑：Amiee

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