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胃癌腹膜转移风险分层新视角：液体活检的潜在价值与挑战

11月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。尽管近年来在手术技术、化疗以及靶向治疗等综合治疗领域取得了显著进展，但对于晚期胃癌患者而言，根治性切除术后的预后仍然较差，腹膜转移是导致患者死亡的主要原因之一。因此，如何实现胃癌的早期诊断、精准的高危人群筛查以及微小残留病灶（MRD）的监测，成为当前肿瘤学领域亟待攻克的关键核心科学问题。

传统的胃癌诊断与监测手段主要依赖于影像学检查（如CT、MRI等）以及血清学肿瘤标志物。然而，影像学对于早期或微小腹膜播散的敏感性相对较低，许多患者在初次确诊时已属中晚期，或在根治性手术后5年内发生腹膜复发。腹膜细胞学检查虽然特异性较高，但其敏感性波动较大（仅为26%~70.8%），在临床应用中受到一定限制。为了突破这一瓶颈，近年来以液体活检为代表的新型分子检测技术迅速崛起，其中循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）在肿瘤的早期筛查、疗效评估及预后预测中展现出有前景的应用价值。

一、液体活检技术在胃癌中的应用基础：ctDNA与CTC

液体活检作为一种微创、可重复操作的检测方式，能够实时动态地反映肿瘤的生物学特征与基因组动态演变。

循环肿瘤DNA（ctDNA）： ctDNA是由肿瘤细胞在细胞周期中释放到体液中的DNA片段，携带有肿瘤特异性的遗传信息。通过对ctDNA的定量与定性分析，可以评估肿瘤负荷、预测疾病进展、监测治疗反应以及估计复发风险。在血液检测中，ctDNA能够克服传统组织活检难以全面评估肿瘤异质性的难题。先进的二代测序（NGS）和数字PCR技术显著提升了ctDNA检测的敏感性与特异性。通过“肿瘤知情（Tumor-informed）”的检测策略（即结合组织基因组突变谱进行个性化追踪），即使在低突变丰度下也能有效识别微小残留病灶。
循环肿瘤细胞（CTC）： CTC是从原发肿瘤脱落并进入循环系统的恶性细胞，被认为是肿瘤远处转移的重要前体。与影像学和血清学方法相比，CTC检测能够提供关于肿瘤转移潜能和细胞生物学行为的实时信息。研究表明，胃癌患者术前CTC阳性通常与更具侵袭性的临床病理特征（如更深的浸润深度、淋巴结转移及远处转移）相关，且CTC阳性患者往往预示着更差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

尽管血液是液体活检最常用的样本来源，但血液样本在评估局部或区域性转移（如腹膜转移）时存在一定局限性。血液ctDNA反映的是全身肿瘤负荷，且易受造血细胞克隆性造血（CHIP）等因素的干扰。因此，探索更具解剖学针对性的体液样本具有重要的临床意义。

二、研究探索：腹腔灌洗液中ctDNA与CTC的联合应用

为了更精准地预测胃癌术后异时性腹膜转移，一项由上海交通大学医学院附属仁济医院团队开展的前瞻性临床研究创新性地将检测样本从血液转向了腹腔灌洗液（Peritoneal Lavage Fluid, PLF）。该研究成果发表在2025年的Translational Research杂志上，为胃癌腹膜转移的高危人群筛查提供了新的理论依据和技术路径。

为什么选择PLF？

腹膜是晚期胃癌最常见的转移和复发部位。由于腹腔独特的解剖结构，PLF能够更直接地富集腹腔内的脱落肿瘤细胞和游离DNA。与血浆相比，PLF具有更高的ctDNA与cfDNA（细胞游离DNA）比值，从而显著提升了MRD的检测敏感性。此外，PLF检测受外周血白细胞克隆性干扰较小，背景干扰低，能够作为评估腹膜局部微环境的特异性指标。

研究设计与核心发现

该研究纳入了37例经术后病理确诊为III期的胃癌患者，在术前和术后规范采集PLF标本。通过对PLF上清液进行基于769个基因Panel的NGS测序分析ctDNA，同时对沉淀物采用多色免疫荧光法检测表达EpCAM、叶酸受体（FR）及广谱细胞角蛋白（CK-pan）的CTC。

预测腹膜转移的效能：研究结果表明，无论是在术前还是术后，PLF中的ctDNA和CTC阳性患者均表现出更高的腹膜转移复发风险。其中，术后ctDNA阳性对腹膜转移的预测效能表现较好，其曲线下面积（AUC）达到了0.93（术前AUC为0.86）。
联合检测的优势：单项指标虽各有价值，但将术后ctDNA与CTC检测联合应用的价值更高。联合检测在预测腹膜转移方面实现了高达85%的准确率，其复发风险比（HR）高达18.14（95% CI 3.27~100.70，P=0.0002）。与单一指标相比，联合检测能够更精准地甄别出极高危的腹膜转移人群（阳性预测人群比例从单项的30.30%提升至66.67%，P=0.0063）。
阴性结果的保护效力：值得注意的是，持续ctDNA阴性的患者未观察到腹膜转移，提示阴性结果可能具有一定的风险分层价值；但其预测稳定性及临床可推广性仍需在更大样本、独立队列中进一步验证。

基因突变图谱与潜在生物标志物

通过对原发肿瘤及PLF样本的NGS测序，研究揭示了胃癌中最常见的突变基因包括 TP53（76%）、ARID1A（21%）、KMT2D（21%）、ATR（13%）和 HMCN1（13%）。其中，ARID1A 等基因突变多见于非腹膜转移组，其可能通过调节肿瘤微环境（如促进CD8+ T细胞浸润等）发挥一定的抑制或保护作用。这些分子特征的阐明，不仅加深了对胃癌腹膜播散机制的理解，也为未来开发更多靶向生物标志物奠定了基础。

三、液体活检在胃癌全病程管理中的应用前景

结合当前的临床研究进展，ctDNA与CTC等液体活检技术在胃癌的全程管理中显示出潜在的应用价值：

早期筛查与诊断： 通过检测ctDNA水平及其异常甲基化模式（如 RASSF1A、CDH1、SALL3 等基因位点的甲基化），配合多模态人工智能影像及血清蛋白标志物，有望在常规影像学发现病灶前实现更早期的胃癌筛查。
微小残留病灶（MRD）监测与复发预警：根治性手术后，ctDNA和CTC的动态清零与患者良好的无复发生存期（RFS）密切相关；相反，术后持续阳性或由阴转阳往往预示着早期复发和转移。
指导个体化治疗与靶向/免疫治疗选择：ctDNA分析可以无创、实时地捕捉基因突变、拷贝数变异（如 HER2 扩增、MET 抑制剂相关靶点、PD-L1 及 FGFR2 表达等），有助于为晚期胃癌患者选择靶向药物和免疫检查点抑制剂提供分子依据。同时，在免疫治疗过程中，动态监测ctDNA有助于鉴别“假性进展”与“真性进展”。
指导腹腔局部治疗策略：利用PLF中ctDNA和CTC联合检测的结果，可以帮助临床医生筛选适合行预防性腹腔化疗（如腹腔热灌注化疗 HIPEC、腹腔化疗 IP 等）的高危获益人群，但相关策略仍需前瞻性临床试验的进一步验证。

四、临床挑战与未来展望

尽管液体活检（特别是腹腔灌洗液与血液ctDNA/CTC检测）在胃癌精准诊疗中展现出广阔前景，但其全面走向常规临床应用仍面临一些亟待解决的挑战：

样本量与标准化：目前多数前瞻性研究样本量仍相对较小，且多为单中心研究，未来需要多中心、大样本的临床试验来进一步验证其普适性。同时，分析前（pre-analytical）和分析方法的标准化（如灌洗技术的规范化、采血时间窗口、专用采样管的使用等）亟待统一。
早期脱落水平低： 对于早期胃癌患者，肿瘤细胞释放到体液中的ctDNA丰度较低，这对检测技术的极限敏感度提出了更高要求。
老年人群的干扰： 年长胃癌高危人群中存在的“意义不明的克隆性造血（CHIP）”可能会引入假阳性突变，需要通过优化生物信息学算法予以排除。

结语

综上所述，胃癌作为威胁全球健康的重大恶性肿瘤，其防治关键在于早期诊断、MRD监测及转移风险的精确分层。血液与腹腔灌洗液中ctDNA和CTC检测技术的不断发展，为胃癌诊疗提供了更多分子层面的参考信息。未来，随着测序成本的降低、多组学联合技术的迭代以及更多临床试验的验证，液体活检有望在胃癌的临床诊疗路径中发挥更成熟的作用，为改善患者管理提供更大支持。

参考文献

[1] Jagtap SV, Jagtap SS, Patil MS, Thakkar PS. Clinical applications of circulating tumor DNA (ctDNA) as biomarker in gastric cancer. Explor Dig Dis. 2026;5:1005132.
[2] Bai L, Ni B, Shen X, et al. Effectiveness of circulating tumor cells and circulating tumor DNA in peritoneal lavage fluid for predicting metachronous peritoneal metastasis of gastric cancer. Transl Res. 2025;283:13-21.

审批编号：CN-199460
过期日期：2027-11-10

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责任编辑：alfy
排版编辑：TanRongbing