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特瑞普利单抗联合仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗，疗效竟然达CR

2019年09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肝胆柳叶刀

晚期肝癌病情进展迅速，需要把握时机及时给予系统性治疗。目前晚期肝癌常用的一线治疗药物为索拉非尼或仑伐替尼，但两者单独使用的有效率较低。免疫治疗作为一类全新的治疗模式，已经获批用于晚期肝癌二线治疗。最新的临床研究显示，免疫治疗联合靶向治疗，如仑伐替尼或索拉非尼，可以显著提高治疗疗效。

病例介绍

基本情况

患者男性，年龄55岁。体检发现肝占位。既往有慢性乙型病毒性肝炎史15年，否认其他慢性疾病史。

辅助检查

2018年11月21日行肝脏增强MRI示：肝占位（见图1），大小1~2cm，见图中红色箭头，提示肝脏结节为炎性肉芽肿可能，不排除肝恶性肿瘤。肿瘤指标AFP：10.15ng/ml（当地实验室正常值≤7.0 ng/ml），肝功能、血常规基本正常。于当地医院就诊，建议患者3个月后复查，未行处理。

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图1. 2018年11月21日肝脏增强MRI

半年后，即2019年4月24日再次复查，行MRI检查（见图2），提示肝多发占位，门静脉多处癌栓。AFP：89.3ng/ml（正常值<20ng/ml）。2019年5月14日超声提示：肝内多发回声结节，门静脉内呈实性回声。Child-Pugh分级：A级；ECOG评分0分；MVI：患者未手术；肝功能、血常规正常。

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图2. 2019年4月24日肝脏增强MRI

临床诊断

原发性肝癌；慢性乙型病毒性肝炎；肝炎后肝硬化；BCLC分期C期。

一线治疗

2019年4月27日起开始联合治疗：仑伐替尼+PD-1单抗特瑞普利单抗（拓益），并分别于5月18日、6月9日、7月1日、7月22日和8月13日行第2~6个周期治疗。在治疗2个周期后（用药后第6周），2019年6月5日行第一次随访，复查肿瘤指标，AFP：15.26ng/ml（当地正常值≤7.0ng/ml）；CA199：22.69U/ml（当地正常值≤27U/ml）；CA125: 18.04U/ml（正常值＜35U/ml）；肝功能、血常规基本正常。复查肝脏MRI示：肝实质内肿瘤完全消失，门静脉未见癌栓迹象（图3）。

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图3. 仑伐替尼+特瑞普利单抗联合用药后1个半月后复查肝脏MRI

第二次随访：2019年6月29日进行第二次随访复查。肿瘤指标，AFP：10.3ng/ml（正常值≤20ng/ml），转为正常范围以内；AFP异质体阴性，CA199：19.5U/ml（正常值≤39U/ml）；CA125：19.9U/ml（正常值<35U/ml）；异常凝血酶原正常；肝功能、血常规基本正常。T3、T4、FT3、FT4均正常，TSH：11.85mUI/L。2019年6月5日复查肝脏MRI示：肿瘤完全坏死消失，取得临床完全缓解（CR），见图4。目前，患者已持续CR 11周（接近4个周期）。

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图4. 仑伐替尼+特瑞普利单抗联合用药后9周后复查肝脏MRI

病例讨论

1. 患者一线治疗方案如何选择？

这是一例诊断明确的肝细胞癌BCLC分期C期患者。目前，晚期肝细胞癌获批一线治疗的有靶向药物仑伐替尼和索拉非尼，以及化疗。但化疗无论是单药还是联合用药，有效率都较低，且毒性大。EACH研究中，FOLFOX（5-FU+亚叶酸+奥沙利铂）方案的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）仅为8.15%、2.93个月和6.40个月。仑伐替尼和索拉非尼的数据，以REFLECT研究最高，ORR、PFS、OS分别为18.8%和6.5%、7.3个月和3.6个月、13.6个月和12.3个月^[1]。简言之，现有一线方案的有效率都偏低。而该例患者预期生存短，病情变化很快，亟需一个确定性高、成功概率大的治疗方案。近两年陆续有一些临床研究报道了免疫联合靶向治疗的数据，显示出了非常不错的治疗前景。如今年AACR大会上报道的仑伐替尼+PD-1单抗帕博利珠单抗治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的Ⅰb期研究KEYNOTE-524中，研究者和独立第三方影像学评估的CR率分别为3.3%和10%，ORR分别为36.7%和50%。中位PFS为 9.7个月^[2]。近期，仑伐替尼+帕博利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗已获美国FDA突破性疗法认定。需要注意的是，这一疗法尚未得到FDA的最终批准，相关临床试验仍在进行中。但其为我们提供了疗效可预期的治疗方案，即仑伐替尼+PD-1单抗。

2. 这例患者为何选择特瑞普利单抗联合仑伐替尼？

在用药选择时，在保证药物的有效性和安全性的前提下，药物经济学也是要考虑的重要因素。帕博利珠单抗作为进口药物，昂贵的价格使很多普通患者望“药”兴叹，在一定程度上限制了其临床应用。特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗，无论与进口药还是其他国产药相比，更具价格优势。特瑞普利单抗属于IgG4/Kappa亚型，具有完全自主知识产权，其全新的CDR序列，主要结合PD-1抗原的FG环，导致受体的构象变化。具有独特的强劲诱导PD-1内吞的作用，使得特瑞普利单抗不仅能阻断PD-1和配体结合，更能同时降低PD-1膜表面表达，增强T细胞自身活化功能。POLARIS-01（CT-4）、POLARIS-02、POLARIS-03等众多研究结果显示，特瑞普利单抗在多个瘤种中显示出良好的疗效，初步结果不劣于已上市的同类进口产品。此外，特瑞普利单抗联合仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗的研究也正在进行中，值得期待。因此，这例患者选择了特瑞普利单抗联合仑伐替尼，且取得了非常好的疗效，从临床实践角度验证了这一联合方案的前景。

蒋贝格

肝胆外科学博士、副教授、研究生导师

海军军医大学附属第三医院

曾任国际肝胆胰协会会员（IHPBA），亚太肝胆胰协会会员（A-PHPBA）；
多次被评为第二军医大学优秀文职人员，并享受“年度”、“二等”、“一等”奖励津贴；

2014年获得首届“孟超优秀青年人才”称号；
2019年获“孟超青年英才计划”；
从事肝胆外科临床及科研工作10多年，擅长肝胆良、恶性肿瘤疾病及肝胆管结石疾病的外科治疗。

总结和思考

鉴于晚期肝细胞癌患者病情进展快，因此治疗时机的把握非常重要。在治疗选择上，应该尽量选用积极的治疗手段，以期为患者带来更多的生存机会。鉴于目前已获批的一线治疗药物单药使用的有效率都偏低，我们根据KEYNOTE-524的研究结果大胆启用了仑伐替尼联合PD-1单抗的方案。基于药物经济学的考虑，以及特瑞普利单抗在其他瘤种中的疗效数据不劣于同类进口药，我们将帕博利珠单抗替换为特瑞普利单抗。治疗结果令人惊喜，患者在接受了仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗后，AFP恢复正常，影像学评估疗效接近CR。仑伐替尼联合PD-1单抗的方案确实值得进一步探索。在未来的研究中，可进一步探索其达到如此好疗效的深层次原因，以及是否有值得探讨的相关Biomarker，以便更有效地筛选出真正可以从这种联合治疗中获益的患者。

参考文献

1. Kudo M, Finn R S, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet, 2018,391:1163–1173.

2. Ikeda M, Sung M W, Kudo M, et al. A phase Ⅰb trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results [R]. 2019 AACR, CT061/18.

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